Впч и гиперплазия эндометрия

Главная → Хронический эндометрит и ВПЧ

Журнал StatusPraesens #3 [9] 08 / 2012

Авторы:

Ара Леонидович Унанян, докт. мед. наук, проф. кафедры акушерства и гинекологии №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова;

Ираида Степановна Сидорова, засл. деятель науки РФ, член-корр. РАМН, проф. кафедры акушерства и гинекологии №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова;

Юлия Михайловна Коссович, аспирант той же кафедры;

Евгения Алтаровна Коган, докт. мед. наук, проф., руководитель I патологоанатомического отделения НЦАГиП им. В.И. Кулакова;

Татьяна Александровна Демура, канд. мед. наук, ст. научный сотрудник I патологоанатомического отделения НЦАГиП им. В.И. Кулакова

Все явления окружающего мира тесно и сложно взаимосвязаны друг с другом, и отследить, а уж тем более спрогнозировать эти разнообразные влияния, даже разложив наблюдаемое на составные элементы, подчас невозможно. Вот почему упрощённые наблюдения и опыты, проводимые учёными in vitro, могут кардинально отличаться от происходящего в живой природе, в том числе в человеческом организме. Применительно к патогенезу опухолевых заболеваний это особенно верно — сумма известных предрасполагающих факторов в жизни действует значительно агрессивнее, чем каждое из слагаемых по отдельности.

И вот уже не приходится удивляться, что новейшие научные данные вынуждают нас по-новому взглянуть на патологические состояния, казавшиеся хорошо изученными, — хронический эндометрит и папилломавирусную инфекцию — как на опасно потенцирующие друг друга предикторы раковых заболеваний. Обзор зарубежных публикаций и исследовательский опыт авторов демонстрируют, что под угрозой дисплазии оказывается не только шейка матки, но и практически любой орган.

Вирус папилломы человека (ВПЧ), вернее, симптомы папилломавирусной инфекции известны человечеству очень давно: первые упоминания о «фигах» — патологических разрастаниях в области половых органов — встречаются в древнегреческих документах I века до н.э. Инфекционное происхождение и половой путь заражения при раке шейки матки установил итальянский терапевт Доминико Антонио Ригони-Стерн, анализировавший регистр смертей в итальянской Вероне с 1760 по 1830 год. Он обратил внимание на то, что рак шейки матки чаще оказывался причиной смерти замужних женщин и вдов и вообще не встречался у девственниц и монахинь.

Первые попытки изучения папилломавирусной инфекции в контексте патогенеза злокачественных заболеваний отечественные специалисты предприняли в последние годы Второй мировой войны, а в 1946 году советский исследователь Лев Зильбер первым в мире сформулировал вирусную концепцию происхождения злокачественных опухолей.

В 70-е годы XX века немецкий вирусолог Гарольд цур Хаузен (zur Hau- sen H.) в результате 34-летней работы с участием 10 000 пациенток доказал своё предположение об ассоциации ВПЧ и рака шейки матки, за что и удостоился Нобелевской премии в области медицины и физиологии в 2008 году. Таким образом, изучение ВПЧ уже давно идёт параллельно с исследованиями природы злокачественных опухолей. Множественное число здесь совсем не случайно.

Вездесущий ВПЧ

Итогом многочисленных исследований, проведённых вслед за работами цур Хаузена, стал чрезвычайно важный с практической точки зрения вывод — «сфера влияния» ВПЧ только раком шейки матки далеко не ограничивается. Прискорбно, но этот вирус был выделен из злокачественных опухолей практически всех органов, за исключением сердца и почек!

Именно папилломавирус часто обнаруживают в тканях разнообразных карцином как аногенитальной области и органов репродуктивной системы (рак вульвы, влагалища, карцинома полового члена или рак предстательной железы1,2), так и других систем (рак нёбных миндалин, ротовой полости, гортани, пищевода, желудка, толстой кишки, печени, молочной железы, лёгких, кожи и мочевого пузыря). Чрезвычайно важен тот факт, что ВПЧ способен поражать практически любой эпителий, как многослойный, так и однослойный.

Вероятнее всего, что, как и в случае шейки матки, ВПЧ напрямую вмешивается в пролиферацию клеток — он способен запускать самые разнообразные клеточные трансформации: предраковые и раковые, а также доброкачественные. И если, говоря о коже, среди доброкачественных изменений мы в первую очередь вспоминаем те самые вполне безобидные папилломы (то бишь обычные бородавки), каковые и дали название вирусу, то применительно к органам репродуктивной системы всё гораздо сложнее, поскольку даже доброкачественные изменения, например, эндометрия сказываются на репродуктивной функции далеко не лучшим образом.

Вкупе с устрашающей статистикой, свидетельствующей, что в США, например, 42,5% женщин 14–59 лет инфицированы ВПЧ4, эти данные вызывают значительную обеспокоенность мирового медицинского сообщества. В целом папилломавирусной инфекции принадлежит внушительное второе место среди наиболее опасных и дорогостоящих в лечении ИППП после ВИЧ-инфекции. Именно поэтому число научных работ, посвящённых ВПЧ и его влиянию на клеточную пролиферацию, множится за последние годы в геометрической прогрессии. И одна из самых горячих и активно изучаемых тем — влияние ВПЧ на эндометрий.

Защитная реакция с перебором

Общность влияния ВПЧ на любой эпителий следует рассматривать в первую очередь через призму плоскоклеточной метаплазии, так хорошо знакомой нам по давно изученной проблеме предраковых и раковых состояний шейки матки.

Явление плоскоклеточной метаплазии выражается в том, что на месте нормального однослойного или многослойного эпителия появляется многослойный плоскоклеточный.

Этот феномен был описан в первую очередь для слизистой оболочки бронхов и желудочно-кишечного тракта, однако в практике гинеколога наиболее обычна плоскоклеточная метаплазия цервикального эпителия. С патогенетической точки зрения метаплазия представляет собой ответную реакцию ткани на хроническое раздражение.

По сути, это процесс замещения одного вида зрелых, заточенных под строго определённые функции (т.е. высокодифференцированных) клеток другим типом, менее зрелым. Эти незрелые (низкодифференцированные) клетки имеют больше возможностей к приспособлению, поскольку могут трансформироваться в любой из клеточных типов, более устойчивых к повреждающим факторам3.

Например, при язвенной болезни желудка возникающая плоскоклеточная метаплазия желудочного эпителия призвана ослабить повреждающее влияние избытка кислоты и ферментов. При устранении раздражающего фактора метаплазированная ткань обычно восстанавливает своё нормальное строение.

Тем не менее как признак патологического процесса плоскоклеточная метаплазия далеко не всегда имеет ограничительные факторы — это и становится причиной «слишком глубокой метаплазии», когда незрелые (низкодифференцированные) клетки в попытке приспособиться накапливают критическое число генных мутаций и утрачивают способность контролировать своё деление, превращаясь в субстрат истинной раковой опухоли. Число публикаций о связи ВПЧ с плоскоклеточной метаплазией за последние годы выросло взрывообразно. Связь ВПЧ и рака шейки матки доказано безоговорочно — у 100% с опухолью данной локализации обнаруживают папилломавирус. Однако этого оказалось мало. В 1997–1998 годах японские исследователи5,6 доказали, что смешанные аденосквамозные карциномы (эпителиально-железистая опухоль) лёгких и толстой кишки в плоскоклеточном компоненте этих новообразований всегда инфицированы ВПЧ. Подобные этим находки дают гистологам основание утверждать, что инфицирование клеток ВПЧ играет центральную роль в запуске морфологических изменений по типу плоскоклеточной метаплазии во всех инфицированных эпителиях, которая, в свою очередь, принимает участие в образовании смешанных карцином. Любопытно: метаплазированные клетки при этом продолжают экспрессировать на своей поверхности молекулярные маркеры, типичные для высокодифференцированных эпителиальных клеток7. Создаётся впечатление, будто такую клетку «взяли в заложники»: отчасти она выполняет программу, навязанную ей ДНК вируса, но черты, присущие «респектабельной» эпителиальной клетке, в ней ещё заметны. Именно это позволяет инфицированной и уже метаплазированной клетке ускользать от зоркого взгляда противоопухолевых механизмов иммунной системы.

Как на своей территории

Если говорить об эндометрии, то плоскоклеточная метаплазия — частый признак, выявляемый при самых разнообразных морфологических типах аденокарциномы слизистой оболочки матки. (Кстати, наличие указанной метаплазии за счёт высокой дифференцировки ткани ассоциировано с более благоприятным прогнозом8,9.) Оказалось, что в некоторых видах аденосквамозной карциномы эндометрия10 плоскоклеточный элемент имеет все признаки инфицированности ВПЧ (койлоцитоз, папиллярные выпячивания, эозинофильные включения в ядрах), что заставляет исследователей всерьёз задуматься о роли вируса в канцерогенезе теперь уже эндометриальных поражений11. По гистологической структуре характер этих изменений напоминает эпителий шейки матки, заражённый ВПЧ. Интриги добавляют результаты электронной микроскопии: в клетках всех образцов видны специфические трансформации органелл, характерные для папилломавирусной инфекции. И действительно, иммуноцитохимический анализ как эпителиального, так и железистого компонентов аденокарциномы эндометрия подтверждает наличие антигенов ВПЧ12,13.

Единственный нерешённый к настоящему моменту вопрос заключается в том, когда` происходит инфицирование эндометрия — до возникновения опухоли (и здесь вторым пластом следует предполагать роль вируса в канцерогенезе) или уже после (вирус, поступивший из эндоцервикса, заражает клетки метаплазированного эпителия). Скорее всего, могут иметь значение оба механизма. Однако термин «плоскоклеточная метаплазия» уместен по отношению не только к аденокарциноме, но и к доброкачественным изменениям, таким как гиперплазия эндометрия и хронический эндометрит14,15. При этом в эндометрии формируются очаговые скопления плоских эпителиоцитов, так называемые морулы8,9,14. Это ещё не опухолевые, а промежуточные клетки, однако встречаются они как при аденокарциноме6,14,16,17, так и при доброкачественных процессах эндометрия — гиперплазии, сенильной трансформации, субмукозной миоме матки, наличии внутриматочных контрацептивов и — внимание! — хроническом эндометрите9. Вот почему неудивительно, что в современной научной литературе имеются данные о взаимосвязи между образованием морул (признак плоскоклеточной дифференцировки эндометрия) и инфицированностью ткани ВПЧ. Вирус оказывается «замешан» в 9,1–46% случаев3,18 хронического эндометрита и гиперплазии эндометрия, что позволяет предположить участие ВПЧ в их патогенезе. Однако доброкачественными изменениями дело, как уже было сказано, не ограничивается.

От ВПЧ к хроническому эндометриту

Возвращаясь к патогенезу доброкачественных изменений эндометрия, в том числе хронического эндометрита, следует упомянуть о том, что, согласно данным собственных исследований, выполненных авторами в 2011 году19, хронический эндометрит таит в себе потенциал гиперпластического и опухолевого роста, поэтому должен входить в область профессионального интереса не только репродуктологов, но и онкологов. После проникновения ВПЧ в эпителиальные клетки эндометрия вирусный геном запускает массивный синтез повреждающих агентов, блокирующих естественный клеточный цикл инфицированных эпителиоцитов7. Из этих веществ наибольшим неопластическим потенциалом обладает продукт вирусного гена Е6. В результате совместного влияния продуктов вирусных генов на эпителиоциты вектор дифференциации этих клеток меняется — образуются типичные морулы с вероятностью трансформации в неоплазию. Таким образом, риск реализации опухолевого роста возрастает в соответствии с усилением патологических пролиферативных процессов в ряду: хронический эндометрит g простая гиперплазия эндометрия без атипии g комплексная гиперплазия эндометрия без атипии, полип эндометрия g комплексная гиперплазия эндометрия с атипией g рак эндометрия. В свете всего сказанного вполне обоснован вывод о том, что ВПЧ, вызывая плоскоклеточную метаплазию, может приводить к трансформации эпителиальных клеток эндометрия в раковую опухоль через этап доброкачественных нарушений — гиперплазии или хронического эндометрита.

Борьба с вирусом как потребность

Таким образом, практически значимый центр проблемы — сочетание хронического эндометрита и инфицированности ВПЧ. Этот крайне неблагоприятный дуэт, характеризующийся повышенным риском раковой трансформации эндометрия, требует коррекции лечебных подходов в целом. Здесь необходимость мощной противовирусной и иммуномодулирующей терапии становится особенно очевидной. По всей видимости, назначение подобного средства не только повысит эффективность лечения хронического эндометрита, но и поможет предупредить опухолевые процессы данной локализации. Кроме того, своевременно назначенные противовирусные средства смогут остановить инфицирование эпителия других тканей, обеспечив комплексную профилактику злокачественных новообразований на уровне всего организма.

На сегодня максимально широкий спектр противовирусной активности установлен для препарата инозина пранобекса («Гроприносина»). Это средство из группы индукторов интерферона, основного эндогенного противовирусного вещества, вырабатываемого иммунной системой для борьбы с вирусной агрессией. Действие препарата можно упрощённо свести к трём механизмам. Во-первых, синтезируемый под влиянием инозина пранобекса интерферон-? модулирует выработку цитокинов Т-лимфоцитами (повышает продукцию интерлейкинов-1 и -2 и снижает выработку провоспалительных цитокинов — интерлейкинов-4 и -10). Результирующим вектором становится активация фагоцитирующих и цитотоксических клеток (макрофагов и натуральных киллеров). Эти «чистильщики» иммунной системы довольно быстро ликвидируют инфицированные клетки. Второй не менее важный компонент противовирусной защиты посредством интерферона — блокирование процессов белкового синтеза как такового. И происходит это не только в инфицированных клетках, но и в соседних. Заражённый эпителиоцит, лишившись способности производить белки — как вирусные, так и собственные, — неминуемо гибнет. А соседние клетки за счёт замедления белкового синтеза становятся к вирусу невосприимчивыми — он не может в них проникнуть. Таким образом, за счёт выработки интерферона инфицированный эпителиоцит оказывается окружённым своеобразным барьером из невосприимчивых клеток. Инозин пранобекс — один из самых мощных индукторов интерферона. Третьим механизмом выступает прямое подавляющее воздействие на репликацию вирусных ДНК (как в случае папилломавируса) и РНК. Вероятно, именно поэтому спектр противовирусной активности «Гроприносина» также впечатляет: ВПЧ, вирус простого герпеса I–IV типов, цитомегаловирус, вирусы кори и Т-клеточной лимфомы человека III типа, полиовирус (вызывающий полиомиелит), вирусы гриппа А и В, энтероцитопатогенный вирус человека (ЕСНО), вирусы энцефаломиокардита и конского энцефалита.

Итак, способность ВПЧ инфицировать клетки эндометрия — доказанный факт. Вирусная агрессия может клинически проявляться плоскоклеточной метаплазией эндометрия, ассоциироваться с хроническим эндометритом и гиперплазией, а также через стадию этих доброкачественных изменений выступать триггером истинно злокачественных состояний. Безусловно, здесь есть огромный простор для научных исследований, однако уже сегодня практикующий врач не должен проходить мимо этого опасного сочетания: инфицированность ВПЧ и хронический эндометрит/гиперплазия эндометрия. Учитывая всевозможные риски в этих ситуациях, начинать борьбу с ВПЧ нужно быстро и так же агрессивно, как сам вирус оккупирует все доступные для него территории. В том числе и эндометрий. Ведь лучший способ защиты — нападение.