Взаимодействие впч с клеткой
11 декабря 2016г.
Вирус папилломы человека (ВПЧ) относится к роду папилломавирусов (Papillomavirus) и принадлежит к подгруппе А семейства Papovaviridae, обладает способностью инфицировать и трансформировать эпителиальные клетки. Идентифицировано более ста видов ВПЧ, из которых 35 способны инфицировать урогенитальный тракт человека, вызывая поражение покровного эпителия кожи и слизистых оболочек половых органов.
Основной мишенью для ВПЧ, представителя группы мукозотропных вирусов является эпителиальная выстилка аногенитальной области. ВПЧ обнаруживают на коже, слизистой оболочке полости рта, на конъюнктиве, в пищеводе, бронхах, мочевом пузыре.
ВПЧ является причиной разрастания клеток эпителия в виде бородавок, реже в виде обширных образований (кондилом). ВПЧ относят к высококонтагиозным вирусам с инкубационным периодом от 3 4 недель до 8 месяцев, (в среднем 3 месяца) [1,2,3]. ВПЧ имеет диаметр приблизительно 45 55 нм, состоит из 72 капсомеров и не имеет внешней оболочки. Вирус сохраняется при температуре 50 С ° в течение 30 минут, устойчив к эфирам и спиртам.
В процессе репликационного цикла геном вируса экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов.
Вирионы ВПЧ сферической формы, капсид с кубическим типом симметрии, построен из 72 капсомеров. Геном ВПЧ представлен циклически замкнутой двухнитевой ДНК с молекулярной массой 3 – 5 мД, размером 8 000 пар нуклеотидов.
Изолированная ДНК обладает инфекционными и трансформирующимися свойствами. Геном ВПЧ разделен на 3 функционально активных региона: Long control region (LCR), early (E), late (L).
Область LCR участвует в регуляции транскрипции вирусных генов [4]. Регион Е включает ранние гены (Е 6, Е 7, Е 1, Е 2, Е 4, Е 5), кодирующие ранние белки. Поздние гены (L l, L 2) кодируют структурные белки вириона.
Три ранних гена (Е 1, Е 2, Е 4) контролируют функции, необходимые для репродукции вируса, причем Е–2 обладает функциями регулятора транскрипции вирусной ДНК, которая начинается в регуляторной области LCR. Гены Е 5, Е 6, Е 7 обладают активностью, стимулирующей пролиферацию и трансформацию клеток [5]. Гены E6 и E7 всегда выявляются в опухолевых клетках зараженных ВПЧ, в то время как другие фрагменты вирусного генома могут быть утеряны в процессе его длительной персистенции.
Считается, что ВПЧ высокой степени онкогенного риска кодируют синтез капсидных белков Е6 и Е7, которые участвуют в злокачественной трансформации. Взаимодействия Е6/p53 и Е7/Rv1 приводят к сбою клеточного цикла с потерей контроля над репарацией ДНК и репликацией [5]. Таким образом, полиморфизм гена кодирующего р53, является генетической предрасположенностью для активного развития ВПЧ с малигнизацией клетки [6,7].
В составе вириона присутствуют два слоя структурных белков, обозначаемых буквой Е. Внутренние белки, соединенные с ДНК, являются клеточными гистонами, а капсидные белки – типоспецифическими антигенами [6]. Репродукция ВПЧ происходит в ядрах клеток, где вирусная ДНК присутствует в виде эписомы. Это первая особенность, отличающая
ВПЧ от других онкогенных ДНК–содержащих вирусов (вирус гепатита В – семейство паднавирусов и
вирус Эпштейна – Барра – семейство герпесвирусов), которые могут встраивать свой геном в ДНК трансформированной клетки.
Вторая особенность заключается в том, что состояние клетки хозяина регулирует экспрессию вирусного генома.
Однако, вирусный ген, ответственный за репликацию клеточной ДНК, также может транскрибироваться, в результате клетка хозяина снова и снова делиться вместе с ВПЧ, что приводит к продуктивному типу воспаления. ВПЧ инфицирует клетки
эпителия, вызывая появление кожных бородавок и папиллом слизистой оболочки мочеполовых, дыхательных путей и пищеварительного тракта [6,7].
Использование современных алгоритмов диагностики и широкое внедрение молекулярно– биологических методов позволило
обнаружить
десятки типов
папилломавирусов,
отличающихся
по эпидемиологической роли. В настоящее время выявлено более 70 типов
ВПЧ,
специфичных по тропности к различным тканям [8,9].
По классификации вирусов, принятой на 7 Международном Конгрессе по таксономии, папилломавирус образует семейство – Papillomaviridae. Семейство Papillomaviridae включает следующие роды: Alphapapillomavirus, Beta–papillomavirus, Gammapapillomavirus, Deltapapillomavirus, Epsilonpapil– lomavirus, Zetapapillomavirus, Etapapillomavirus, Thetapapillomavirus, Iotapapillomavirus, Kappapapillomavirus, Lambdapapillomavirus, Mupapil–lomavirus, Nupapillomavirus, Xipapillomavirus, Omikronpapillomavirus, Pipapillomavirus.
Alphapapillomavirus (HPV–2, HPV–3, HPV–6, HPV–7, HPV–10, HPV–13, HPV–16, HPV–18, HPV–26, HPV–28, HPV–32, HPV–33, HPV–34, HPV–40, HPV–42, HPV–45, HPV–52, HPV–53, HPV–54, HPV–55, HPV– 57, HPV–61, HPV–66, HPV–67, HPV–68, HPV–69, HPV–71, HPV–77, HPV–81, HPV–84, HPV–cand85, HPV–
cand86, HPV–cand89, HPV–cand90, HPV–cand91,HPV–94, PCPV–1, RhPV–1) Члены этого рода наиболее часто поражают слизистую лица и аногенитальной области. Для некоторых типов (ВПЧ 2, 10) более характерны кожные поражения.
Betapapillomavirus (HPV–4, HPV–5, HPV–9, HPV–12, HPV–14D, HPV–17, HPV–20, HPV–23, HPV– 25, HPV–38, HPV–47, HPV–48, HPV–49, HPV–50, HPV–60, HPV–65, HPV–75 HPV–88, HPV–cand92, HPV–
cand96, BPV–1, BPV–2, DPV, OvPV–1, OvPV–2). Члены этого рода наиболее часто поражают
кожные покровы. Для инфекции
характерно скрытое течение и активация
при развитии
иммунодефицита. ВПЧ 9, 49 типов связан с веруциформной эпидермодисплазией.
Epsilonpapillomavirus (BPV (Bovine papillomavirus) –5). Инфекция вызывает кожные папилломы у рогатого
скота.
Zetapapillomavirus (EcPV (Equus caballus papillomavirus) 1, EcPV). Инфекция вызывает кожные поражения у лошадей.
Etapapillomavirus (FcPV (Fringilla
coelebs papillomavirus), ChPV (Chaffinch papillomavirus)).
Инфекция вызывает кожные поражения у птиц.
Thetapapillomavirus (PePV (Psittacus erithacus timneh papillomavirus)). Инфекция вызывает
кожные поражения у птиц.
Iotapapillomavirus (MNPV (Mastomys natalensis papillomavirus)). Инфекция вызывает кожные поражения у грызунов.
Kappapapillomavirus (CRPV
(Cottontail rabbit papillomavirus), ROPV (Rabbit oral papillomavirus)).
Инфекция вызывает поражения кожи и слизистых у кроликов.
Lambdapapillomavirus (COPV (Canine oral papillomavirus), FDPV (Felis
domesticus papillomavirus)).
Инфекция вызывает поражения кожи и слизистых у собак и котов.
Mupapillomavirus (HPV–1, HPV–63). Инфекция вызывает кожные поражения у человека.
Nupapillomavirus (HPV–41). Инфекция вызывает злокачественные поражения кожи и мягких тканей у человека.
Xipapillomavirus (BPV (Bovine papillomavirus) –3, BPV–4, BPV–6). Инфекция вызывает истинные папилломы кожи и слизистой оболочки крупного рогатого
скота.
OmikronPapillomavirus (PsPV (Phocoena spinipinnis papillomavi–rus)). Инфекция вызывает половые бородавки у животных семейства китовых.
Pipapillomavirus (HaOPV Hamster oral papillomavirus). Инфекция вызывает поражения слизистых у хомяков. На сегодняшний день идентифицировано более 300 новых папилломавирусов, еще не вошедших в таксономию [10].
Условно все известные типы папилломавирусов можно разбить на следующие основные группы:
Неонкогенные папилломавирусы (HPV 1,2,3,5);
Онкогенные папилломавирусы низкого
онкогенного риска (в основном HPV 6,11,42,43,44);
Онкогенные папилломавирусы среднего онкогенного риска (HPV 31, 33, 35, 51, 52, 58);
Онкогенные папилломавирусы высокого онкогенного риска (HPV 16,18, 39,45, 56,59 и 68).
Таблица 1 – Классификация типов ВПЧ по их онкогенной активности.
ВПЧ риска | ВПЧ средней | ВПЧ высокой степени риска | |||
HPV 6, 11, 42, 43, 44 | HPV 31, 33, 35, 51, 5 | , 58 | HPV 16, | 8, | 9,45, 56,59,68 |
Известно, что ВПЧ 2 типа поражает преимущественно кожу, вызывая появление бородавок. ВПЧ 6 и 11 типов считаются низкой степени онкогенного риска и ассоциируются с развитием генитальных кондилом (множественных выростов соединительной ткани, покрытых многослойным плоским эпителием) и лёгкой степени цервикальных интраэпителиальных неоплазий (ЦИН)
[11,12]. Для ВПЧ 11 типа также доказана ассоциация с кондиломами гортани [13,14].
Таблица 2 – Заболевания, вызываемые вирусами папилломы человека.
Тип вируса | Заболевания | |
HPV–1 | Подошвенные бородавки | |
HPV–2 | Обычные бородавки на руках | |
HPV–3 | Плоские бородавки; бородавчатая эпидермодисплазия | |
HPV–4 | Подошвенные бородавки | |
HPV–5 | Плоские бородавки; бородавчатая эпидермодисплазия (перерождающаяся злокачественную) | в |
HPV–6 | Генитальные бородавки; рак шейки матки | |
HPV–7 | Папилломы мясников | |
HPV–8 | Бородавчатая эпидермодисплазия (перерождающаяся в злокачественную) | |
HPV–9 | Плоские бородавки; бородавчатая эпидермодисплазия (перерождающаяся злокачественную) | в |
HPV–10 | Плоские бородавки; бородавчатая эпидермодисплазия (перерождающаяся злокачественную); рак шейки матки; рак наружных женских половых органов | в |
HPV–11 | Папилломы гортани и кондиломы; рак шейки матки | |
HPV–12 | Бородавчатая эпидермодисплазия (перерождающаяся в злокачественную) | |
HPV–13 | Очаговая гиперплазия полости рта | |
HPV–14 | Бородавчатая эпидермодисплазия | |
HPV–15 | Бородавчатая эпидермодисплазия | |
HPV–16 | Рак шейки матки; папулозность типа болезни Боуэна | |
HPV–18 | Рак шейки матки | |
HPV –39 | Рак шейки матки | |
HPV –45 | Рак шейки матки | |
HPV–56 | Рак шейки матки | |
Для аногенитальной области человека специфичны 14 типов ВПЧ высокой степени онкогенного риска [15]. ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 36, 39, 45, 52, 56, 58, 59, 66, проникая в перехо дную зону шейки матки, вызывают ЦИН I, II, III степени и карциному. ВПЧ этих типов обнаруживают в 50–80% образцов с ЦИН II, III степени и в 90% инвазивного рака. Число копий ДНК вирусов папилломы человека в цервикальных образцах зависит от тяжести поражения и от типа ВПЧ. Вирус папилломы человека длительное время считался причиной кожных и генитальных бородавок. Относительно недавно было доказано, что вирусы этого семейства индуцируют доброкачественные и злокачественные опухоли у человека (таблица 2). Впервые онкогенность была доказана для ВПЧ 16 и 18 типов, о чем указано в Информационном бюллетени ВОЗ (1996) [16].
Список литературы
1
Коломиец Л.А., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки – Томск, 2002. – С. 88
2
Кондриков Н.И., Прилепская В.Н. IХ Всемирный конгресс по патологии шейки матки и кольпоскопии – //Акушерство и гинекология, 1996. – №6. – С. 51–52
3
Новиков А.И., Кононов А.В., Ваганова И.Г. Инфекции, передаваемые половым путем и экзоцервикс – М: Медицина, 2002. – С. 176
4
Monsonego J. Genital human papillomavirus infections // Int. J. SID AIDS. 1993. Vol. 4 (1). P. 13–20
5
Southern S.A., Herrington C.S. Molecular events inuterine cervical cancer // Sex. Transm. Infect. 1998. Vol. 74.P. 101–109
6
Cervical cancer control: general statements and guidelines // Genital Infections & Neoplasia Update, 1998. – P. 20–22
7
Грицко Т.М. Вирусные и клеточные гены, вовлеченные в HPV–ассоциированный канцерогенез шейки матки: Автореф. дис. канд. биол. наук. М., 1999. С. 20
8
Фросина Е. В., Петров С. В. Значение вируса папилломы человека в этиологии и патогенезе рака шейки матки //Казанский мед. журн. 1996. Т. 77, № 6. С. 445–448
9
Лаасри М., Гулько Л.Б., Вейко В.П., Киселев Ф.Л. Клонирование трансформирующих генов вируса папилломы человека типа 18 // Вопр. вирусологии. 1998.
№ 6. С. 261–266
10
Васильев М.М., Богатырева И.И., Котова Л.К., Белавин А. С. Современные аспекты папилломавирусной инфекции урогенитального тракта (клиника, диагностика, лечение) // ИППП. 1999. №
5. С. 20–25
11
Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки: Клинические лекции – М.:Медиа Сфера, 1997.– С. 88
12
Прилепская В.Н. Возрастные особенности шейки матки. Современные методы диагностики патологии шейки матки // Акуш. игин., 1998, №6. – С. 51–54
13
Русакевич П.С. Заболевания шейки матки: симптоматика, диагностика, лечение, профилактика: Справ. пособие – Мн.: Выш. шк.,2000. – С. 368
14
Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки– СПб.: СОТИС, 1999. – С. 336
15
Ferlay J., Bray P., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, Version 1.0 /IARC Cancer Base No.5. – Lyon: IARCPress, 2001. – Р. 28
16
Cervical cancer screening in developing countries report of a WHO consultation – Geneva, WHO, 2004. – Р. 318
Источник
Вирусы папилломы (papilloma viruses) заражают клетки кожи и слизистых оболочек — кератиноциты, которые служат основным механическим барьером между внешней средой и внутренней средой организма. Эта группа вирусов очень разнообразна, и многие ее представители не вызывают никаких симптомов. Однако патогенные представители могут приводить не только к образованию папиллом и бородавок, но и к злокачественным опухолям.
История и распространенность ВПЧ
Бородавки и кожные заболевания упоминаются и описываются начиная с самых древних литературных источников. Первые подробные описания кожных новообразований составил древнеримский естествоиспытатель и врач Авл Корнелий Цельс, живший на рубеже старой и новой эры [7]. Предположения о том, что некоторые бородавки могут передаваться инфекционными агентами возникло еще раньше. Показать, что этими агентами являются вирусы удалось в начале ХХвека (обзорная информация по ссылке 4). Первый вирус папилломы был выделен в 1933 Ричардом Шоупом [8], американским вирусологом, который также впервые выделил и вирус гриппа [9].
Папилломавирусы втречаются у млекопитающих и существенно менее распространены среди птиц. Эволюционная история папилломавирусов началась тогда, когда появились первые высшие позвоночные (амниоты, к которым относятся пресмыкающиеся, птицы и млекопитающие) [10]. Более подходящими хозяевами для этой группы вирусов, в виду строения кожного покрова, оказались млекопитающие, у которых они представлены множеством подсемейств и родов [11]. Родство вирусов папилломы с другими семействами ДНК-вирусов (например,полиомавирусами) пока не продемонстрировано достаточно убедительно [12].
Человека могут заражать более 100 штаммов папилломавирусов, которые делят на штаммы с высоким либо низким риском возникновения рака. При этом низкопатогенных разновидностей существенно больше.
К злокачественным новообразованиям (в это касается рака шейки матки и аногенитальной зоны) приводят всего 18 штаммов. Передаются вирусы папилломы человека(ВПЧ) в основном половым путем и при контакте слизистых.
Считается, что ВПЧ низкого риска продуцируют больше вирионов, лучше распространяются, хотя и элиминируются из организма за один-два года, или даже быстрее [13]. По сравнению с ними, штаммы высокого риска заражают меньшее количество людей, но и иммунной системе с ними справиться сложнее [14]. Самыми канцерогенными являются штаммы ВПЧ 16 и ВПЧ 18, а за возникновение бородавок в аногенитальной зоне в 90% случаев ответственны штаммы ВПЧ 6 и ВПЧ 11 [15]. Именно эти представители папилломавирусов привлекают наибольшее внимание исследователей [16] [17].
Строение и биология вируса
Папилломавирусы имеют сравнительно маленькие вирионы, лишенные мембранной оболочки. Их диаметр около 30 нм. Это примерно в четыре раза меньше диаметра ВИЧ или гриппа, имеющих мембранную оболочку, происходящую из мембраны зараженной клетки. Геном папилломавирусов представлен кольцевой двуцепочечной молекулой ДНК, которая упакована при помощи гистонов — клеточных белков, участвующих в компактизации ДНК в ядре. Геном папилломавирусов кодирует два типа белков. Ранние белки (early proteins, E-proteins) осуществляют регуляторные функции, обеспечивают размножение вируса и, в ряде случаев, ответственны за злокачественное перерождение клеток. Поздние белки (late proteins, L-proteins) выполняют структурную функцию, формируя капсид вирионов.
Папилломавирусы непросто культивировать в лабораторных условиях, так как нативные частицы образуются либо в живых организмах, либо в сложных органотипических клеточных культурах, в которых клетки проходят стадии дифференцировки, аналогичные существующим в живом организме [18, 19 и 20].
Жизненный цикл вирусов папилломы привязан к стадиям развития кератиноцитов. Кератиноциты — это клетки, из которых в основном состоят эпидермис, верхний слой кожи, и слоистый эпителий слизистых оболочек.
Активно делящиеся молодые кератиноциты выстилают базальную мембрану, находящуюся под верхними слоями эпидермиса, а по мере созревания и дифференцировки кератиноциты вытесняются к поверхности кожи. Вирусные частицы заражают еще не дифференциированные клетки, а новые частицы образуются в кератиноцитах, достигших терминальной стадии дифференцировки.
Ранние белки папилломавирусов обеспечивают нужное содержание ДНК вируса в ядре клетки и координируют экспрессию его генов. Белки E1 и E2 образуют комплекс с ДНК вируса, привлекая клеточные системы репликации. За канцерогенный эффект у штаммов ВПЧ высокого риска ответственны ранние белки E6 и E7. E6 способен связываться с опухолевым супрессором р53, провоцируя его убиквитинизацию и уничтожение [21]. E7 у таких штаммов связывается и влияет на работу целого ряда белков, среди которых регуляторные белки и опухолевые супрессоры, такие как ретинобластомный фактор. Активность E6 и E7 приводит к неконтролируемому клеточному делению [22 и 18].
Поздние белки ВПЧ нужны для образования капсида и упаковки ДНК вируса. Основным структурным компонентом капсида папилломавирусов является белок L1, который образует пентамеры [23]. В состав одного капсида входит 72 пентамера. Капсид папилломавирусов имеет сферическую форму, однако в действительности он представляет собой икосаэдр с триангуляционным числом равным семи. Сферическая структура образуется не из комбинации гексамеров и пентамеров (как, например, в футбольном мяче), а из двух типов пентамеров. 60 пентамеров капсида ВПЧ образуют по 6 связей с соседними пентамерами, а 12 из них — по пять [2, глава 3]. Интересно, что строение L1 напоминает строение клеточных белков нуклеоплазминов, регулирующих упаковку нуклеосом [24]. На данный момент нет точного понимания, имеют ли L1 и нуклеоплазмины общего предка, или их схожесть результат конвергентной эволюции.
Минорный белок L2 также является структурным компонентом вирусной частицы. Один L2 приходится на один пентамер L1 [4]. По всей видимости, это белок важен для привлечения вирусных ДНК к собирающимся частицам. Существует гипотеза, что L1 и L2 могут взаимодействовать не непосредственно с нуклеиновой кислотой вируса, а с гистонами, которые ее компактизуют [4].
Каким конкретно образом ДНК уложена внутри вирсуной частицы, тоже не описано окончательно. Известно что в вирусоподобные частицы ВПЧ может быть упакована любая ДНК короче 8 тысяч пар нуклеотидов, что открывет перспективы для использовния ВПЧ в качестве трансформационных векторов. Интересно, что в распаковке капсида папилломавирусов участвует циклофилин — клеточный белок, также способствующий распаковке капсида, например ВИЧ [25].
Вакцины против ВПЧ
В настоящее время активно разрабатываются и внедряются вакцины против папилломавирусов. В основном они создаются против наиболее распространенных канцерогенных штаммов ВПЧ 16 и ВПЧ 18, а зтакже против ВПЧ 6 и ВПЧ 11, основной причины появления бородавок.
Имеющиеся вакцины от вирусов папилломы человека — это триумф прикладной структурной вирусологии. Однако, доступные вакцины, сделанные на основе рекомбинантных вирусоподобных частиц, собранных из белка основного капсидного L1, не защищают от всех типов патогенных ВПЧ. К счастью, новое поколение вакцин от ВПЧ, нацеленных на «Ахиллесову пяту» вируса — консервативные эпитопы, присутствующие на минорном белке L2, обещает предоставить широкую защиту от всех ВПЧ, включая все папилломавирусы, вызывающие рак, также как и вирусы, вызывающие доброкачественные кожные новообразования. Имеющиеся знания о структуре, динамике и функциях L2 все еще весьма ограничены. Эта информация крайне необходима для разработки универсальной вакцины от ВПЧ.
Доктор Кристофер Бак. Национальный института рака, США
Интерес к разработке вакцин был подогрет тем, что исследование связи папилломовирусов с раком шейки матки в 2008 году было удостоено Нобелевской премии в области физиологии и медицины. Немецкий ученый Харальд зур Хаузен (Harald zur Hausen) показал, что папилломавирусы являются причиной практически всех случаев рака шейки матки, второго по распространенности рака у женщин [1].
Интересно, что зур Хаузен исследовал среди прочего клетки культуры HeLa — первые человеческие клетки, которые удалось культивировать в 1951 году группе американских ученых [26]. Источником этой важнейшей клеточной линии стали клетки злокачественной опухоли американской гражданки Генриэтты Лакс, страдавшей раком шейки матки. Зур Хаузену удалось получить доступ к результатам биопсии Генриэтты и показать что женщина была заражена сразу несколькими разновидностями ВПЧ 18 одновременно, что и стало причиной возникновения у нее рака шейки матки. Эти важные исследования, а также история получения самой распространенной культуры человеческих клеток описаны в популярной форме в книге Ребекки Склут «Бессмертная жизнь Генриеэтты Лакс».
Показать ссылки
zur Hausen H., Virology. 2009 Feb 20;384(2):260-5. Epub 2009 Jan 8.
Rossmann W.G. and Rao V.B. ed., ISBN-10: 1461409799; ISBN-13: 978-1461409793; Dec 26, 2011
Belnap D.M., Olson N.H. et al., J Mol Biol. 1996 Jun 7;259(2):249-63.
Buck C.B. and Trus B.L., Adv Exp Med Biol. 2012;726:403-22.
Matsukura T., Kanda T. et al., J Virol. 1986 Jun;58(3):979-82.
Favre M., Breitburd F. et al., J Virol. 1977 Mar;21(3):1205-9.
Lutzner MA., Arch Dermatol. 1983 Aug;119(8):631-5.
Shope R.E. and Hurst E.W., J Exp Med. 1933 Oct 31;58(5):607-24.
Shope R.E., J Exp Med. 1931 Jul 31;54(3):373-85.
Bravo I.G. and Alonso A., Virus Genes. 2007 Jun;34(3):249-62. Epub 2006 Aug 22.
Bravo I.G., de Sanjosé S. et al., Trends Microbiol. 2010 Oct;18(10):432-8. Epub 2010 Aug 24.
Domingo E., Parrish C.R. et al. ed., ISBN-10: 012374153X; ISBN-13: 978-0123741530; Sep 26, 2008
Giuliano A.R., Lu B. et al., J Infect Dis. 2008 Sep 15;198(6):827-35.
Orlando P.A., Gatenby R.A. et al., J Infect Dis. 2012 Jan 15;205(2):272-9. Epub 2011 Nov 16.
Gravitt P.E., J Clin Invest. 2011 Dec;121(12):4593-9. doi: 10.1172/JCI57149. Epub 2011 Dec 1.
Calleja-Macias I.E., Villa L.L. et al., J Virol. 2005 Nov;79(21):13630-40.
Burk R.D., Chen Z. et al., Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat. 2011 Sep;20(3):113-23.
Conway M.J. and Meyers C., J Dent Res. 2009 Apr;88(4):307-17.
Meyers C., Frattini M.G. et al., Science. 1992 Aug 14;257(5072):971-3.
McLaughlin-Drubin M.E. and Meyers C., Methods Mol Med. 2005;119:171-86.
Rolfe M., Beer-Romero P. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1995 Apr 11;92(8):3264-8.
Dyson N., Howley P.M. et al., Science. 1989 Feb 17;243(4893):934-7.
Chen X.S., Casini G. et al., J Mol Biol. 2001 Mar 16;307(1):173-82.
Ramos I., Martín-Benito J. et al.,, J Biol Chem. 2010 Oct 29;285(44):33771-8. Epub 2010 Aug 9.
Luban J., Cell. 1996 Dec 27;87(7):1157-9.
Scherer W.F., Syverton J.T. et al, J Exp Med. 1953 May;97(5):695-710.
Источник
