Рекомендации по лечению меланомы

меланома кожи У российских онкологов до настоящего времени нет единого взгляда на роль адъювантной терапии меланомы кожи (МК) с неблагоприятным прогнозом. Мнения варьируют от полного отрицания этого метода лечения до неоправданного назначения полихимиотерапии пациентам с низким риском прогрессирования заболевания, перенесшим радикальные хирургические вмешательства.

В действующих регулирующих документах, в частности в приказе Минздравсоцразвития РФ № 828 от 06.12.2006 и методических указаниях Минздрава РФ от 16.07.2001, отсутствуют подробные научно обоснованные рекомендации по проведению адъювантной терапии меланомы кожи, а имеющиеся сведения зачастую не могут быть правильно интерпретированы практическими врачами.

Между тем проблема адъювантной терапии меланомы кожи в России в последнее время стала особенно острой, поскольку на момент установления диагноза в группе пациентов с локально-регионарными стадиями преобладают больные с высоким риском прогрессирования болезни после удаления первичной опухоли и/или метастазов в регионарных лимфоузлах.

В связи с этим Российский экспертный совет по меланоме, созданный при поддержке Международного комитета Всемирной специальной комиссии по изучению меланомы (GMTF — Global Melanoma Task Force) и Евразийской федерации онкологии (EAFO — Eurasian Federation of Oncology), на основании результатов международных исследований и мнения экспертов разработал российские рекомендации по адъювантному лечению меланомы кожи, адресованные как практическим врачам-онкологам, так и организаторам здравоохранения.

Настоящие рекомендации были приняты на заседании Российского экспертного совета по меланоме 25 мая 2011 г. после согласования со всеми специалистами, приглашенными для их разработки. Данный документ носит характер рекомендаций профессионального сообщества и дополняет действующие федеральные и региональные законодательные акты, регламентирующие оказание медицинской помощи онкологическим больным.

Эффективность адъювантной терапии меланомы кожи

На сегодняшний день показано, что существует эффективное адъювантное лечение МК препаратами рекомбинантного интерферона а-2альфа и а-2бета (ИФН-а). Результаты последнего метаанализа 14 международных рандомизированных исследований, проведенного в 2009 г., продемонстрировали снижение относительного риска смерти на 11% (95% доверительный интервал (ДИ) 0,83—0,96; р = 0,002), а относительного риска прогрессирования заболевания на 18% (95% ДИ 0,77—0,87; р < 0,001) при применении препаратов ИФН-а по сравнению с другими методами лечения и наблюдением.

Результаты нескольких крупных проспективных рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что использование рекомбинантного ИФН-а приводит к статистически значимому увеличению медианы безрецидивного периода у больных меланомой кожи II—III стадий на 9—11 мес. Увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости на фоне терапии ИФН-а по сравнению с наблюдением составляет 9—11%.

В отличие от безрецидивной выживаемости влияние рекомбинантного ИФН-а на общую выживаемость больных менее очевидно и подтверждено данными только двух исследований и одного метаанализа, что является основным предметом продолжающихся дискуссий. Между тем целый ряд международных экспертов согласны с тем, что если эффективных методов лечения диссеминированных форм той или иной злокачественной опухоли нет, то увеличение времени до появления метастазов следует рассматривать как успех профилактического лечения. Подробнее рекомендуемые режимы назначения ИФН-а представлены ниже. В рутинной практике (вне рамок клинических исследований) в адъювантном режиме не следует назначать никакие другие препараты, кроме препаратов ИФН-а.

Учитывая вышеизложенное, лечение ИФН-а является единственным вариантом адъювантной терапии, доказавшим свою эффективность в клинических исследованиях. Необходимо информировать пациентов о его преимуществах и потенциальных побочных эффектах. При невозможности назначения ИФН-а (наличие противопоказаний, непереносимость, отказ пациента и др.) следует проводить динамическое наблюдение или предлагать участие в клинических исследованиях, если таковые имеются.

Показания к адъювантной иммунотерапии

Целью адъювантного лечения является снижение риска прогрессирования заболевания и смерти от него. На сегодняшний день риск наступления этих событий чаще всего оценивают с помощью классификации TNM (AJCC/UICC, 6-е издание, 2002 г.), которая включает в себя основные прогностические факторы при МК.

Адъювантное лечение препаратами ИФН-а следует назначать больным меланомой кожи с промежуточным и высоким риском прогрессирования заболевания. Согласно мнению экспертов, основанному на данных клинических исследований, адъювантное лечение после радикальных хирургических вмешательств следует предлагать пациентам МК IIВ—III стадий, т. е. при толщине опухоли по Бреслоу 2,01—4,0 мм с изъязвлением поверхности (ТЗb), или при толщине опухоли по Бреслоу 4,01 мм и более независимо от наличия изъязвления (Т4а—4b), или при поражении регионарных лимфоузлов (согласно классификации AJCC/UICC).

При определении стадии болезни особое внимание следует уделять морфологическим характеристикам. Для назначения лечения абсолютно необходимо знать такие характеристики первичной опухоли, как толщина опухоли по Бреслоу и наличие или отсутствие изъязвления, а при поражении регионарных лимфоузлов — их количество и соотношение опухоли с капсулой лимфоузла. Эксперты сходятся во мнении о том, что все перечисленные характеристики должны быть обязательно указаны в гистологическом заключении.

Адъювантное лечение пациентов, радикально оперированных по поводу отдаленных метастазов меланомы кожи, в настоящее время не разработано. Таким пациентам показано динамическое наблюдение. Им можно предлагать также участие в клинических исследованиях, если таковые имеются.

Кому не показана адъювантная иммунотерапия?

Не рекомендуется проводить адъювантную терапию ИФН-а больным меланомой кожи с благоприятным прогнозом, имеющим низкий риск прогрессирования заболевания (IA, IB, НА стадии). Поскольку иммунотерапия ИФН-а сопряжена с известным риском нежелательных явлений, следует особо выделить группу пациентов, которым она противопоказана. Перед назначением ИФН-а врач должен убедиться, что польза от лечения будет превышать потенциальный риск, связанный с его проведением.

Проанализировав данные литературы, эксперты пришли к выводу, что риск назначения ИФН-а превосходит пользу в следующих случаях (возможны и другие клинические ситуации):

тяжелая депрессия;
цирроз печени любой этиологии;
аутоиммунные болезни;
выраженная (3—4 ст. по классификации СТСАЕ 3.0) недостаточность функции отдельных органов (сердечная, печеночная, почечная и др.);
беременность или планируемая беременность;
псориаз;
неспособность пациента выполнять назначения врача.

В связи с этим перед назначением адъювантной иммунотерапии эксперты рекомендуют исключить наличие у пациентов перечисленных состояний, при необходимости проконсультировав их у врачей соответствующих специальностей (терапевта, психиатра, дерматолога и т. д.). Следует также учитывать противопоказания к назначению препаратов ИФН-а, указанные производителем в инструкции по применению.

Данные о безопасности и об эффективности адъювантной терапии ИФН-а при меланоме кожи у лиц моложе 18 лет ограничены единичными наблюдениями, поэтому эксперты не рекомендуют назначать ИФН-а данной категории больных.

Выбор препаратов для адъювантной иммунотерапии

При выборе препарата рекомбинантного ИФН-а следует руководствоваться инструкцией по его применению и способом введения, зарегистрированным на территории РФ. Практически все препараты ИФН-а разрешены для подкожного введения, и у экспертов нет оснований высказывать предпочтения тому или иному препарату, зарегистрированному для применения при меланоме кожи. Для внутривенного введения на территории РФ зарегистрировано лишь несколько препаратов, среди которых в международных исследованиях изучался только Интрон А® («Merk&Со, Inc.»).

Особое внимание эксперты обращают на недопустимость применения индукторов эндогенных интерферонов вместо препаратов рекомбинантного ИФН-а. Научных данных о клинической эффективности и безопасности назначения индукторов эндогенных интерферонов в адъювантном режиме при МК до сих пор нет. Эксперты также обращают внимание на недопустимость использования других интерферонов (бета и гамма) в качестве альтернативы ИФН-а при проведении адъювантного лечения меланомы кожи. Имеющиеся на сегодняшний день данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии эффективности интерферона у в рамках адъювантной терапии меланомы кожи.

Место химиотерапии в адъювантном лечении меланомы кожи

По данным многочисленных международных исследований, адъювантная химиотерапия после радикального хирургического лечения меланомы кожи IIВ—III стадий не приносит пользы. На основании этого эксперты не рекомендуют использовать химиотерапию для адъювантного лечения меланомы кожи в рутинной практике.

Побочные эффекты и способы снижения токсичности при проведении адъювантной терапии интерфероном альфа в высоких дозах

Профиль токсичности ИФН-а хорошо изучен. Он включает общие реакции, в том числе гриппоподобный синдром, гематологическую токсичность, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, депрессию, дерматологические реакции и др. Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы препарата, длительности лечения, индивидуальной переносимости, сопутствующих заболеваний и др.

По данным различных исследований, при использовании высокодозного режима адъювантной терапии необходимость снижения дозы возникала у 28—52% больных, 10—26% пациентов прекращали лечение в связи с токсичностью. При назначении низкодозного режима лечение прекращали приблизительно 13—15% больных.

Опыт проведения адъювантной терапии ИФН-а в высоких дозах позволил разработать рекомендации по ведению пациентов и редукции доз ИФН-а. Рекомендации по редукции доз ИФН-а при использовании низкодозного режима не разработаны. При повторных эпизодах негематологической токсичности 3—4 ст. (в особенности депрессии) и гематологической токсичности 4 ст. (СТСАЕ 3.0), которые не разрешаются в течение 2 нед после отмены препарата, представляется целесообразным прекращение адъювантной терапии ИФН-а в низких дозах.

Контроль показателей иммунитета

В настоящее время убедительных данных о том, что контроль показателей иммунитета может предсказать эффект адъювантного лечения меланомы кожи, нет. Результаты таких исследований, если они были проведены, не следует принимать во внимание при назначении или отмене адъювантной иммунотерапии.

коллектив авторов

2011 г.

Источник

Заболеваемость

Средний показатель заболеваемости меланомой кожи варьирует от 3-5 случаев на 100 тыс. чел. в год в странах Средиземноморья до 12-20 случаев на 100 тыс. чел. в год в странах Северной Европы и продолжает расти. Показатель смертности составляет 2-3 случая на 100 тыс. чел. в год с небольшими изменениями в зависимости от географического положения, и остается относительно стабильным в последнее десятилетие. Однако, показатель смертности у мужчин, в отличие от женщин, увеличился в течение последних 25 лет. Возросшая экспозиция к ультрафиолетовому излучению генетически предрасположенной популяции, по меньшей мере, отчасти обусловливает постоянный рост заболеваемости на протяжении последних десятилетий.

Диагноз

Подозрительные образования характеризуются асимметричностью, нечеткостью границ, неоднородным цветом, а также изменением цвета, уровня и размеров в течение последних месяцев («правило ABCD”). В настоящее время многие первичные новообразования имеют диаметр менее 5 мм [B]. Демография, проведенная опытным врачом, повышает диагностическую достоверность [B].

Диагноз должен быть поставлен после выполнения полной эксцизионной биопсии опухолевого образования с отступом от края опухоли с последующим морфологическим исследованием материала в специализированном онкологическом учреждении.

Гистологическое заключение должно соответствовать классификации AJCC (Американский объединенный онкологический комитет) и включать в себя максимальную толщину опухоли в миллиметрах (по Below), уровень инвазии (по Clark I-V), наличие изъязвления, наличие и выраженность признаков регрессии, и расстояние до краев резекции. Однако в определенный момент оценка уровня инвазии по Clark была опущена и заменена определением скорости митозов в первичной опухоли.

Стадирование

Необходимы общий осмотр пациента и особое внимание к подозрительным пигментированным образованиям на коже, сателлитным образованиям, транзиторным метастазам, метастазам в регионарные лимфоузлы и системным метастазам [V,D].

При меланоме с низким риском рецидива (толщина

Переработанная версия стадирования и классификации AJCC, включающая стадирование «сторожевого» узла, является единственной признанной международной классификацией (таблица №1).

Лечение локальных стадий

Необходимо широкое иссечение первичной опухоли в пределах здоровых тканей с краями резекции от границы опухоли [II, B]:

0,5 см для меланомы in situ;
1,0 см при толщине опухоли по Breslow 1–2 мм;
2,0 см при толщине опухоли 2 мм. Модифицированные варианты резекции возможны для сохранения функций при меланоме кожи пальцев или кожи ушной раковины.

Не рекомендуется рутинное выполнение избирательной лимфаденэктомии или проведение лучевой терапии на регионарные лимфатические узлы [II, B].

Биопсия «сторожевого» лимфатического узла при опухолях >1 мм необходима для точного стадирования. При поражении «сторожевого» лимфоузла возможно последующее полное удаление регионарных лимфоузлов, хотя пока не существует доказательства того, что данная процедура улучшает общую выживаемость больных [C]. Данная процедура должна выполняться только в специализированных учреждениях специалистами, хорошо владеющими подобной методикой.

В настоящее время не существует стандартной адъювантной терапии для пациентов с высоким риском рецидива заболевания после удаления первичной опухоли (стадия IIB/C) или радикального удаления регионарных лимфоузлов (стадия III).

В ряде проспективных рандомизированных исследований изучалось лечение низкими, средними и высокими дозами интерферона (ИФН-.). Проведение данной терапии после резекции первичной опухоли улучшило показатели безрецидивной выживаемости (RFS), однако не повлияло существенно на общую выживаемость (OS).

Первым исследованием, в котором отмечалось улучшение общей выживаемости, было исследование ECOG 1684: в него было включено 287 пациентов, 1-я группа пациентов получала терапию высокими дозами ИФН-альфа, 2-я группа была оставлена под наблюдением. Из-за тяжелых побочных эффектов лечение у 25% пациентов было отменено. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 37% против 26%, общая выживаемость была 46% против 37%. Результаты этого протокола привели к регистрации FDA данного режима терапии в качестве адъювантного лечения. Мета-анализ исследований тяжелой высокодозной терапии интерфероном не выявил статистически значимого влияния на показатель общей выживаемости. Тогда было сделано предположение, что лечение ИФН наиболее эффективно при длительной терапии.

Предположение о целесообразности пролонгированного назначения ИНФ в высоких дозах послужило предпосылкой для проведения Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) крупного проспективного рандомизированного исследования для изучения эффективности пегилированного интерферона-альфа2b (ПЭГ-ИФН-альфа-2b) в адъювантном режиме у пациентов с III стадией меланомы. Всего 1256 больных только III стадией меланомы после удаления первичного образования были рандомизированы в лечебную группу или группу наблюдения. Рандомизация была стратифицирована в соответствии с микроскопическим (N1) и макроскопическим (N2) поражением лимфатических узлов, количеством вовлеченных узлов, наличием изъязвления и толщиной опухоли. Безрецидивная выживаемость (первичная конечная точка), выживаемость без отдаленных метастазов и общая выживаемость были проанализированы у всех, включенных в исследование пациентов, принявших хотя бы одну дозу препарата.

В лечебной группе интерферон назначался на этапе индукции в дозе 6 мкг/ кг в неделю в течение 8 недель, с последующей поддерживающей терапией 3 мкг/кг в неделю в течение 5 лет. 4-летняя безрецидивная выживаемость составила 45,6% в группе ПЭГ-ИФН-альфа-2b в сравнении с 38,9% в группе наблюдения. Выживаемость без отдаленных метастазов была незначительно улучшена (P = 0.11). Общая выживаемость не изменилась в обеих группах. В стадии III-N1a (микрометастазы в «сторожевом» узле) показатели безрецидивной выживаемости (относительный риск 0,72; 57,7% против 45,4%, P = 0,01) и выживаемости без отдаленных метастазов (относительный риск 0,73; 60,5% против 52,6%, Р = 0,01) увеличились в группе ПЭГ-ИФН-альфа-2b, тогда как при стадии III-N1b (макроскопические метастазы) положительных изменений отмечено не было.

Это исследование показало, что пролонгированная адъювантная терапия ИФН-альфа улучшает безрецидивную выживаемость и выживаемость без отдаленных метастазов в подгруппе пациентов с небольшой массой опухоли.

Таким образом, в данной популяции пациентов пегилированный интерферон может быть рекомендован к использованию, если пациент хорошо переносит его применение [C].

Адъювантную терапию пациентов с резекцией пораженных макроскопических узлов предпочтительно проводить в рамках рандомизированных клинических исследований в специализированных центрах. И, тем не менее, данный диагноз является утвержденным показанием к применению высоких доз ИФН-альфа-2b.

Адъювантная химиотерапия или гормонотерапия не улучшают результаты лечения.

Адъювантная иммунотерапия другими цитокинами с включением интерлейкина- 2, вакцинотерапия и иммунохимиотерапия являются экспериментальными лечебными подходами [III], которые не рекомендуется использовать вне клинических исследований.

Возможность проведения лучевой терапии должна быть рассмотрена в случае неадекватной резекции краев опухоли при невозможности выполнения повторной резекции у больных меланомой типа злокачественного лентиго или при неадекватной резекции (R1) метастазов меланомы [B].

Лечение локорегионарных стадий

В случае изолированного поражения регионарных лимфоузлов всем пациентам должна выполняться радикальная лимфодиссекция. Удаление только пораженного лимфоузла является недостаточным объемом операции [II–III,C].

При наличии транзиторных метастазов или неоперабельных первичных опухолей конечностей может быть применена изолированная регионарная перфузионная терапия с включением мелфалана и фактора некроза опухоли (TNF) [II–III,C]. Данная терапия требует расширенного хирургического вмешательства и должна быть использована в отдельных лечебных учреждениях, имеющих опыт проведения подобного лечения. Лучевая терапия может использоваться в качестве альтернативы, хотя не существует четких данных о ее положительном влиянии на результаты лечения [V,D].

Лечение диссеминированных стадий (стадия IV; классификация AJCC 2002 г.)

Преимущественно лечение должно проводится в рамках клинических исследований. Однако не все пациенты c отдаленными метастазами меланомы могут в них участвовать. В этих случаях в качестве паллиативной терапии распространенного процесса с метастазами в нескольких различных анатомических областях для начала можно использовать хорошо переносимые цитостатики, такие как дакарбазин (DTIC), таксаны, фотемустин и др., а также цитокины (интерферон, интерлейкин-2) или их комбинации. Не cуществует стандартной терапии. Однако в таких ситуациях дакарбазин рассматривается как препарат выбора. При агрессивном метастатическом процессе многокомпонентная полихимиотерапия [C], включающая паклитаксел и карбоплатин или цисплатин, виндезин и дакарбазин дают частичный ответ и стабилизацию процесса у большого числа пациентов.

Рандомизированных клинических исследований интерлейкина-2 в монотерапии нет.

Некоторые центры до сих пор используют его в качестве первой линии терапии при небольшой массе опухолей. Рандомизированных исследований не выявили улучшения выживаемости при интенсивной терапии ИЛ-2. За последние десятилетия несколько клинических исследований II фазы показали возможность блокады CTLA4, а также ее применение в комбинации с вакцинами или химиотерапией. Лечение с использованием CTLA4 блокады способствовало увеличению выживаемости больных меланомой с метастатическим поражением до двух лет и больше. Однако эти перспективные результаты должны быть подтверждены рандомизированными клиническими исследованиями III фазы (таблица №2).

Хирургическое удаление висцеральных метастазов может быть проведено в отдельных случаях у больных с хорошим соматическим статусом и изолированным опухолевым поражением.

Возможности паллиативной лучевой терапии рассматриваются при наличии симптомов поражения головного мозга или локализованного поражения костей.

Наблюдение за больными с локальными и локорегионарными стадиями

Пациенты и члены их семей (особенно маленькие дети) должны быть предупреждены о необходимости регулярного осмотра кожи и лимфоузлов, а также о необходимости избегать появление солнечных ожогов или продолжительного воздействия искусственного UV-излучения без защитных средств. Пациенты должны быть предупреждены о повышенном риске развития заболевания у членов их семей [B].

Повторное заболевание развивается у 8% пациентов в течение 2-х лет после выявления первичной меланомы. Пациенты с меланомой кожи имеют повышенный риск развития других опухолей кожи. У пациентов со злокачественным лентиго вероятность развития других опухолей кожи в течение 5 лет достигает 35%.

Больные меланомой после первичного лечения активно мониторируются с целью более раннего выявления рецидива или повторной опухоли.

В настоящее время нет единого мнения в отношении необходимой частоты наблюдения за больными и рекомендуемого объема обследования. Не существует достаточных оснований для рекомендации регулярного проведения анализов крови, радиографического обследования с включением УЗИ, КТ и ПЭТ исследования вне протоколов по изучению адъювантной терапии и наблюдения за больными.

Больные с наследственным или спорадическим синдромом диспластического невуса имеют высокий риск и должны наблюдаться в течение жизни.

Рекомендации по наблюдению за пациентами строятся в зависимости от риска рецидива заболевания.

Клинический осмотр рекомендуется проводить каждые 3 месяца в течение первых 3 лет и далее каждые 6-12 месяцев. Поскольку пациенты с первичной опухолью методов исследования или специфических анализов крови при наблюдении за больными.