При меланоме митотический индекс

Пересмотр системы стадирования меланомы и воздействие митотического индекса

Изменения в системе стадирования меланомы были опубликованы в 7-ом издании американского объединённого онкологического комитета (AJCC) в 2009 году и были осуществлены в январе 2010 г. Хотя изменений и не много, они имеют большое значение. [Последние критерии классификации по системе TNM и группы стадирования представлены в таблицах 1a и 1b, а коэффициенты выживаемости согласно стадии заболевания показаны на рисунке 1].

Основные моменты пересмотренной системы стадирования меланомы:

1. Толщина первичной меланомы и изъязвление продолжают определять уровни категории T (таблицы 1a и 1b). Коэффициенты выживаемости для пациентов с локализованной меланомой, определенные категорией T, показаны на рисунке 2.
2. Митотический индекс первичной опухоли (гистологически определяемый как число митозов/мм²) является важным независимым неблагоприятным прогностическим фактором выживаемости. Для меланомы стадии T1 митотический индекс по крайней мере 1 митоз/мм² замещает уровень инвазии по Кларку как основной критерий определения подкатегории T1b (таблица 1a). Изъязвление опухоли остается неблагоприятным прогностическим фактором выживаемости и включено наряду с митотическим индексом в качестве основного критерия для определения меланомы стадии T1b.
3. Наличие микрометастазов в лимфатических узлах можно определить, используя или окраску гематоксилином и эозином (H&E) или иммуногистохимическое окрашивание. (Ранее только H&E могли быть использованы в формальных целях стадирования.)
4. Нет нижнего порога опухолевой массы, используемого для определения наличия региональных метастаз в лимфатических узлах. Согласились с тем, что объемы региональной метастатической опухоли менее 0,2 мм в диаметре (ранее используемый в качестве порога для определения метастаз в лимфатических узлах в 6-ом издании системы стадирования AJCC) являются клинически значимыми, отложения опухоли в лимфатических узлах любого размера должны быть включены в определение стадийности заболевания. Нижний порог на основе фактических данных клинически «незначительных» метастазов лимфатических узлов не был определен.
5. Уровни категории М продолжают определять место (а) отдаленных метастазов: невисцеральные (т.е. кожа/мягкие ткани/ отдаленные лимфатические узлы) (M1a); легочные (M1b); и все другие висцеральные метастатические места (M1c). Повышенный уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке (ЛДГ) также остается сильным неблагоприятным показателем выживаемости; пациенты с повышенным уровнем ЛДГ относятся к категории M1c, независимо от места отдаленных метастазов.
6. Оценки выживаемости для пациентов с внутрилимфатическими региональными метастазами (т.е. спутниковые и транзитные метастазы) несколько лучше, чем для оставшегося контингента пациентов стадии IIIB. Однако так как стадия IIIB представляется самой близкой по статистическим данным для этой группы, то существующее определение для внутрилимфатического регионального метастаза оставили тем же.
7. Основываясь на отсутствии достаточных данных для обоснования изменений определений, использованных в 6-ом издании руководства по стадированию, микроспутники (т.е. прерывистые гнезда метастатических клеток более 0,05 мм в диаметре, которые четко отделяются нормальной дермой [не фиброз или воспаление] от главного инвазивного компонента меланомы расстоянием по крайней мере 0,3 мм), сохраняются в категории N2c. Эта особенность в значительной степени сохраняется в категории N2c, потому что изданной литературы недостаточно, чтобы обосновать изменения определений, используемых в 6-ом издании руководства по стадированию.
8. Было уточнено определение стадирования для пациентов с метастатической меланомой от неизвестного первичного очага; пациенты с метастатической меланомой, возникающей в лимфатических узлах, коже или подкожных тканях без известной соответствующей первичной меланомы категоризируются как стадия III, а не IV.
9. Лимфатическая картография и биопсия сторожевых лимфатических узлов (лимфаденэктомия сторожевых узлов) остаются важными компонентами стадирования меланомы и должны использоваться (или обсуждаться с пациентом), чтобы идентифицировать скрытую III стадию заболевания региональных лимфатических узлов среди пациентов с клинической стадией меланомы IB или II. (Напоминаю — ЭТО 2010 год! прим. Дядя Вадик)
   

Важность митотического индекса

И толщина опухоли и изъязвление формально использовались с 2002 года для стадирования больных меланомой, основываясь на фактических данных. Позже клеточная пролиферация в первичной опухоли, отраженная митотическим индексом опухоли, появилась в качестве другого важного показателя выживаемости.

Митотический индекс первичной опухоли был введен в этом году как главный критерий  стадирования меланомы и прогноза. Подробный анализ базы данных стадирования меланомы AJCC продемонстрировал значительную обратную корреляцию между митотическим индексом первичной опухоли (гистологически определяемый как число митоз/мм²) и выживаемостью (таблица 2).

Таким образом, митотический индекс первичной опухоли, как теперь признают, является важным независимым неблагоприятным прогностическим фактором выживаемости; число митоз/мм² увеличивается, выживаемость уменьшается.

Действительно, в многофакторном анализе митотический индекс был вторым самым сильным прогностическим фактором выживаемости после толщины опухоли у больных с локализованной меланомой (таблица 3) и четвертым после количества метастатических лимфатических узлов, возраста, и изъязвления у больных с региональными микрометастазами лимфатического узла (таблица 4).

Примечательно, что, хотя митотический индекс – это непрерывная переменная (как и толщина опухоли меланомы), никакие различимые пороги, которые очерчивают особенно увеличенный метастатический риск, не могут быть идентифицированы вне 1 митоз/мм². Напротив, когда не было определено никакой митотической активности — показательной для более медленно растущей первичной меланомы — прогноз был более благоприятным, чем для пациентов, у первичной опухоли которых был по крайней мере 1 митоз/мм². Это было особенно значительно в подгруппе пациентов с опухолью стадии T1.

Основываясь на этом анализе, митотический индекс первичной меланомы был включен в 7-ое издание руководства по стадированию рака AJCC как необходимый элемент для определения стадирования меланомы. Эти рекомендации были даны после рассмотрения статистической информации, включающей 4861 больных меланомой стадии T1 из обновленной базы данных стадирования меланомы AJCC, которая продемонстрировала, что митотический индекс был самым сильным показателем выживаемости для больных меланомой стадии T1, и наоборот, что уровень инвазии  по Кларку больше не был статистически значимым, когда были включены митотический индекс и изъязвление.

Десятилетние коэффициенты выживаемости составили:

97 процентов для меланомы стадии  T1 0,1-0,50 мм в толщине и <1 митоз/мм²,
95 процентов для меланомы стадии T1 0,1-0,50 мм в толщине и ≥1 митоз/мм²,
93 процента для меланомы стадии T1 0,51-1,0 мм и <1 митоз/мм²,
и 87 процентов для 0.51-1.00-миллиметровой меланомы и ≥1 митоз/мм².

В последней группе 10-летние коэффициенты выживаемости упали до 85 процентов, если меланома стадии T1 также была изъязвлена.

Комитет по стадированию меланомы AJCC пришел к заключению, что гистологическое исследование всех первичных меланом должно теперь включать определение митотического индекса, используя стандартизированный подход.

В целях стадирования митотический индекс был добавлен как вторичный критерий для определения меланомы стадии T1b и теперь заменяет уровень инвазии по Кларку, который использовался в стадировании меланомы в течение 40 лет. Отличительно, что для меланомы стадии T1, наличие изъязвления, лежащего над инвазивной меланомой и/или по крайней мере 1 митоз/мм², определяет подкатегорию T1b среди пациентов с первичными опухолями T1 (т.е. ≤1.0 мм толщина).

Метод горячей точки

Как подробно описано в 7-ом издании руководства по стадированию рака AJCC, рекомендуемый подход, используя так называемую «горячую точку», должен подсчитать митозы в опухолевых областях в дерме, содержащей большее количество митотических фигур, если таковые имеются. После подсчета митозов в горячей точке с помощью 40x лупы или при 400x увеличении, количество расширяется на прилегающие смежные области до тех пор, пока не будет оцениваться область, соответствующая 1 мм². Если нельзя найти горячую точку, митозы редки и рандомизированно рассеянны в области поражения, выбирается любой митоз и область, содержащая его, становится первой областью, затем подсчитываются дополнительные смежные области, чтобы достичь эквивалента 1 мм² ткани. Количество выражается как число митоз/мм². Для точной записи митозов рекомендуют калибровку отдельных микроскопов; ориентировочно 1 мм² соответствует приблизительно четырем 400x областям в большинстве, но не во всех микроскопах.

Когда инвазивный компонент меланомы <1/ мм², нужно подсчитать число митоз на 1 мм² кожной ткани, которая включает опухоль, и записать количество митозов за мм². В опухолях, в которых инвазивный компонент включает область <1 мм², рекомендуется указать наличие или отсутствие митоза как «по крайней мере, 1/ мм²» (т.е. «митогенный») или как 0/ мм² (т.е. «немитогенный»), соответственно.

В некоторых учреждениях, когда не находят митотические фигуры после исследования многочисленных областей, митотическое количество описывается как «<1/мм²». Для большинства записей опухоли обозначение «<1/мм²» синонимично с нолем, как это обычно использовалось в прошлом. В то время как эта практика может быть продолжена для исторических данных, Комитет по стадированию меланомы AJCC настоятельно рекомендует, чтобы эксперты использовали подход, обрисованный в общих чертах выше, «0/ мм²», начиная с  2010 года. Согласно статье Аззолы, единственная постоянная значительная выживаемость была у больных без митозов после длительного последующего наблюдения.

 Изменяют ли новые критерии стадии T1b, использующие митотический индекс, показания стадирования для SLNB?

В целях стадирования результаты выживаемости используются де-факто, чтобы оценить потенциальные прогностические факторы. В то время как многофакторный анализ, основанный на базе данных стадирования меланомы AJCC, предложил неопровержимые доводы, чтобы включить митотический индекс в критерии стадирования T1, основываясь на данных по результатам выживаемости, окончательно еще не установлено, как использовать этот прогностический фактор в предсказании метастатического риска в региональном сторожевом лимфатическом узле. Пока такие данные не станут доступными, рекомендуется использовать значительную информацию о предсказании метастазов сторожевого лимфатического узла, включая измерение толщины опухоли, уровня инвазии, наличия или отсутствия изъязвления и других использующихся в настоящее время критериев.

Тем не менее, стоит отметить, что недавно были представлены предварительные данные большой группы пациентов, демонстрирующие корреляцию между митотическим индексом и статусом сторожевого лимфатического узла среди пациентов со стадией меланомы T1.

Заключение

Так как гистологические особенности первичной меланомы — толщина опухоли, митотический индекс и изъязвление — являются признаками прогноза и стадирования меланомы, начальная биопсия – это важный компонент и диагностирования и стадирования.

Эксцизионная биопсия всего клинически очевидного поражения с узким 1-2 мм краем смежной нормально появляющейся кожи, является предпочтительной техникой биопсии, когда предполагается меланома.( и единственно правильной в условиях РФ. Об этом уже писано переписано. прим. Дядя Вадик)

Инцизионная биопсия может быть приемлемой для поражений больших по размеру.

Глубокая бритвенная биопсия может быть достаточной, когда поражение плоское и риск подозрения на меланому не высок.

Система стадирования меланомы AJCC рекомендует проводить биопсию сторожевых лимфатических узлов как процедуру стадирования у больных, для кого информация будет полезна в планировании последующего лечения и последующих режимов.

Особенно процедуру следует рекомендовать (и обсуждать) пациентам, у которых меланома  T2, T3 или T4  стадии и клинически невовлеченные региональные лимфатические узлы (клинические стадии IB и II), а так же для пациентов с меланомой стадии T1 и вторичными признаками, связанными с увеличенным риском для микрометастазов лимфатических узлов: изъязвление, митотический индекс ≥1/ мм², или IV уровень по Кларку, особенно когда первичная меланома превышает 0,7 мм по толщине.

По мере того, как определяются все новые прогностические факторы, особенно когда многократные и непрерывные прогностические переменные будут включаться в прогнозирующие модели, стадирование меланомы потребует использования электронных прогнозирующих инструментов. AJCC начал этот шаг, запустив веб-сайт www. melanomaprognosis.org (сайта такого уже нет. прим Дядя Вадик), который обеспечивает актуарные коэффициенты выживаемости, основанные на комбинациях прогностических особенностей. Митотический индекс еще не был включен в эту прогнозирующую модель, но в будущем будет включен.

Наконец, прогностическими факторами, включенными в систему стадирования меланомы, должны быть основные критерии стратификации и результаты, сообщающие о критериях клинических испытаний меланомы. Использование непротиворечивого множества критериев облегчит сообщение способов лечения меланомы и сравнимость клинических испытаний меланомы. Потенциально это также ускорит продвижение мультидисциплинарных подходов к лечению меланомы (об этом , кстати, говорил профессор Хаим Гутман на конференции по меланоме).

Вот оригинал: https://www.skincancer.org/media/legacy/stories/melanoma_letter/MelanomaLetter_28_3.pdf

*********************

Итак, во всем мире митотический индекс определяется с «незапамятных времен».

А что у нас? А у нас все это до сих пор идет лесом, ибо «ну и чё вам это даст?»