Предраковое состояние шейки матки впч

Владимир Лебедюк

Среди заболеваний, передающихся половым путем, особое значение имеет папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий, возбудителем которой является вирус папилломы человека (ВПЧ).

Это связано с тремя основными аспектами.

Во-первых, частота распространения инфекции является высокой. Число инфицированных в мире за последнее десятилетие увеличилось более чем в 10 раз.

Загрузка…

Во-вторых, ПВИ чрезвычайно сложна для диагностики, особенно ее латентная форма, при которой, несмотря на наличие вирусов, морфологических изменений в ткани не наблюдается.

В-третьих, ВПЧ рассматривается как этиологический фактор в развитии рака шейки матки. Связь ВПЧ-типов с предраком и инвазивным цервикальным раком известна последние 15 лет. Эпидемиологические и вирусологические исследования подтверждают, что, по крайней мере, 95% всех плоскоклеточных раков шейки матки содержат ВПЧ ДНК. Остальные 5%, вероятно, являются следствием инфицирования еще нераспознанными ВПЧ-типами.

Заболевания человека, вызванные папилломавирусами, известны давно и описаны античными авторами как фиги-кондиломы, которые иногда достигают огромных размеров. Точно также давно известны бородавки разной локализации, наиболее часто наблюдаемые у детей.

Вирусная этиология остроконечных кондилом и бородавок предполагалась давно, но лишь в последние десятилетия накоплены научные данные о строении и свойствах папилломавирусов. Успехи молекулярной биологии создали возможность судить не только о присутствии вируса в ткани бородавок, кондилом, опухолевых образований, но даже позволили произвести разделение папилломавирусов на типы и проследить связь типа вируса с заболеванием той или иной локализации.

Особое внимание привлекли папилломавирусы, связанные с разнообразными поражениями аногенитальной области и передаваемые при половом контакте.

В современных условиях наблюдается либерализация половых связей, раннее вступление в половую жизнь юношей и девушек, частая смена половых партнеров и большое их количество на протяжении жизни. Эти особенности способствуют распространению той категории инфекций, которые принято обозначать аббревиатурой ИППП — инфекции, передаваемые половым путем. Вирусы папилломы человека, поражающие аногенитальную область, относятся к разряду возбудителей ИППП, но в отличие от других микроорганизмов, вызывающих генитальные инфекции, папилломавирусы являются опухолеродными, вызывающими образование доброкачественных и злокачественных опухолей. Поэтому понятен биологический и медицинский интерес к папилломавирусам, а также важность приобретения знаний об этой группе вирусов как социально значимых агентов, причастных к смертельным заболеваниям лиц молодого возраста.

К группе риска инфекции ВПЧ можно отнести практически всех людей, живущих половой жизнью. Инфекция ВПЧ служит причиной рака шейки матки, опухолей половых органов и заднепроходного канала, остроконечных кондилом и папилломатоза гортани.
Ежегодно в мире, в основном в развивающихся странах, около 250 000 женщин умирает от рака шейки матки. На этом фоне поиск эффективных методов лечения инфекции ВПЧ становится чрезвычайно важным.

Дисплазия является самой частой формой морфологического предрака шейки матки. Средний возраст больных дисплазией составляет 34, 5–34,7 года. Частота перехода дисплазии в преинвазивные карциномы колеблется от 40 до 64%. У 15% больных на фоне дисплазии происходит развитие микрокарциномы.

«Дисплазия», как известно, морфологический термин, под которым подразумевают изменения эпителия шейки матки и влагалища различного генеза. Этот термин внесен в Международную цитологическую классификацию и в Международную гистологическую классификацию опухолей женских половых органов.
Следует отметить, что четкие морфологические критерии, позволяющие предположить исход дисплазии эпителия шейки матки, отсутствуют. Несмотря на то, что при тяжелой дисплазии, по сравнению с таковой легкой и средней степени тяжести, отмечается более неблагоприятный исход в отношении возможности развития преинвазивной карциномы и ранних форм рака, последние у отдельных больных могут развиваться при легкой и средней степени тяжести дисплазии.

Этиология дисплазий

Обширные эпидемиологические исследования папилломавирусной инфекции были проведены в 1991–1997 годах. Они включали не только молекулярно-биологическое определение вирусов, но и исследование антител к белкам ВПЧ. Было установлено, что большинство, если не все случаи рака шейки матки, связаны с папилломавирусной инфекцией. Характер половых связей, как женщин, так и мужчин, является главным фактором риска инфицирования, наибольший фактор риска — большое количество половых партнеров и у женщин, и у мужчин.

При массовых исследованиях ВПЧ обнаружен у 40–50% молодых женщин, но в большинстве случаев вирус спонтанно исчезает, лишь у 5–15% ВПЧ вызывает хроническую инфекцию шейки матки, реже — вульвы и влагалища. Те женщины, у которых длительно персистирует ВПЧ в шейке матки, по сравнению с теми, у которых нет этого вируса, имеют высокий риск (примерно 65-кратный) развития рака шейки матки. Риск еще выше (130-кратный) у женщин старше 30 лет, если они инфицированы типами ВПЧ высокого онкогенного риска, включая в первую очередь типы 16 и 18. При клинически установленном раке шейки матки ВПЧ современными методами исследования обнаруживается во всех случаях.

В конце 80-х годов возникли сомнения в отношении значения ВПЧ в генезе дисплазий, причиной которых явились нередко ложноположительные результаты ВПЧ-тестирования. Однако последующие исследования с применением полимеразной цепной реакции (ПЦР) подтвердили, что у женщин с дисплазией уровень ДНК ВПЧ во много раз превосходит таковой в популяции. В популяции здоровых женщин только 10% имели положительный тест на ДНК ВПЧ, среди женщин с тяжелой дисплазией — 85–95%. Установлено, что наличие онкогенных типов ВПЧ оказалось прогностическим фактором развития дисплазий высокой степени. ВПЧ, обнаруженный у здоровых женщин, как правило, относится к неонкогенным типам.

Пути передачиВПЧ-инфекции

Генитальная ВПЧ-инфекция — это наиболее часто встречающееся заболевание, передаваемое половым путем. Частота выявления ВПЧ снижается пропорционально возрасту женщин. Это объясняется более редкой сменой половых партнеров, а также развитием иммунитета к определенным типам ВПЧ и в основном транзиторным течением заболевания.

Максимальная частота ВПЧ-инфекции приходится на возрастную группу 15–25-летних сексуально активных женщин. В этом же возрасте наиболее часто встречается кондиломатозная атипия эпителия шейки матки — наиболее ранние цитологические изменения, связываемые с ВПЧ-инфекцией.

Вероятность заражения ВПЧ при половом контакте составляет 60–66%. Средний период времени между заражением и развитием кондилом занимает 3 месяца, однако этот период может растягиваться на многие годы. Это делает невозможным определение точного времени заражения. Не исключается генитально-оральный способ передачи ВПЧ, так как некоторые типы (6, 11 и 16) обнаруживаются в ротовой слизи, однако окончательно этот способ передачи не доказан.

Неизвестно, передается ли ВПЧ вертикально и во время родов. Имеются указания на обнаружение ВПЧ у детей и девственниц. Существуют исследования, доказывающие передачу при родах ВПЧ 6, 11, ассоциированного с папилломатозом гортани. ДНК ВПЧ обнаруживается у 33% новорожденных в аспирате из носоглотки, а также в амниотической жидкости у ВПЧ-позитивных женщин.
Одной из форм ВПЧ-инфекции является ювенильный рецидивирующий папилломатоз гортани. По сравнению с контрольной группой детей, дети, страдающие ювенильным рецидивирующим папилломатозом гортани, чаще первенцы, рожденные юными матерями через естественные родовые пути. Как происходит трансмиссия вируса от матери плоду до настоящего времени не ясно. Маловероятна передача через кровь, так как ВПЧ лишь иногда обнаруживается в лейкоцитах крови. Наиболее вероятна восходящая ВПЧ-инфекция околоплодных вод и плаценты. Чаще выявляются типы ВПЧ 3, 5, 8, 24 и 26. Третий возможный путь — инфицирование во время зачатия через сперму.

Формы существования папилломавирусов и течение болезни

Попав в организм, вирусы папиллом инфицируют базальный слой эпителия, причем наиболее пораженным участком является зона перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический эпителий. В зараженной клетке вирус существует в двух формах: эписомальной (вне хромосом клетки), которая считается доброкачественной формой, и интросомальной, интегрированной (встраивающейся в геном клетки), которую определяют как злокачественную форму паразитирования вируса.

Если человек заражается папилломавирусом, то возможны два исхода этого заражения: транзиторная, или ограниченная, инфекция и постоянная выраженная инфекция. Большинство случаев ВПЧ-инфекций — это транзиторная, или ограниченная, инфекция. В течение 12 месяцев с момента заражения у 72% женщин ВПЧ ДНК-тест меняется с положительного на отрицательный, в течение 24 месяцев отрицательный результат находят у 92% ранее инфицированных женщин.

Женщины с длительной (персистентной) инфекцией — их около 8–10% (по некоторым данным до 9–19%) — находятся в группе риска по возникновению тяжелых дисплазий и рака шейки матки.

В течение 3 лет у 25–33% ДНК-положительных женщин будут изменения в цитологическом мазке. Через 5 лет изменения возникнут у 17–36% таких женщин. Только у 4–15% ДНК-отрицательных женщин находят изменения в цитологическом мазке, в основном атипичные клетки.

Существует серьезный пробел в знаниях относительно природы вируса папилломы человека и «очищении» организма от него. Неизвестно, например, становятся ли ВПЧ ДНК-отрицательные женщины, у которых раньше был ДНК положительный тест, свободными от вируса (то есть вирус полностью исчезает из организма) или же вирус находится в неактивном состоянии, но его невозможно определить в человеческих тканях и жидкостях.

Неизвестно, проходит ли повторное заражение вирусом ДНК-отрицательных женщин, у которых раньше был ДНК-положительный результат в какой-то период времени, или же проходит активация старой инфекции.

Длительной персистенции ВПЧ служит его способность ускользать от иммунного надзора. Хотя ВПЧ инфицирует базальные клетки, репликация вируса и сборка вирусных частиц происходит в дифференцированных клетках поверхностного слоя эпителиальных клеток.

Вирус реплицируется и выходит из клеток, которым суждено погибнуть, и этот процесс не сопровождается признаками воспаления, а иммунная система его практически игнорирует. Иммунные эффекторные клетки продуцируют разнообразные цитокины, в том числе интерфероны (ИФН), которым отводится важная роль в противовирусной защите организма.

Что конкретно может стать фактором, приводящим к активации вируса папилломы человека?

Все, что понижает уровень иммунной защищенности женского организма. Это могут быть и гормональные нарушения, и нервные стрессы, и дополнительное бактериальное или вирусное инфицирование половых органов. Нередко такое инфицирование вызывается особыми микроорганизмами — хламидиями, занимающими промежуточное положение между бактериями и вирусами. Хламидии вызывают воспалительные изменения половых органов и отрицательно влияют на общую сопротивляемость организма.

Очень часто ослабление иммунной защиты женского организма, провоцирующее активацию вируса папилломы человека, возникает в результате инфицирования простым герпесом второго типа (ВПГ-2), который обладает выраженной иммунодепрессивной активностью. Инфицированность женщин, больных раком шейки матки, ВПГ-2 регистрируется столь часто, что в течение длительного времени, как мы уже отмечали, ВПГ-2 считался этиологическим фактором этого заболевания. Только недавно стало ясно, что главная роль ВПГ-2 в возникновении рака шейки матки сводится именно к иммунодепрессии, провоцирующей онкогенные потенции вируса папилломы человека.

Клинические проявления ВПЧ-инфекции

Наиболее часто ВПЧ-инфекция протекает субклинически, обычно на фоне различных гинекологических заболеваний, таких как вульвовагинит, псевдоэрозия шейки матки, эндоцервицит. Почти закономерно сочетание ВПЧ-инфекции с другими ИППП — сифилис, гонорея, хламидиоз, генитальный герпес, трихомоноз. Самыми частыми жалобами являются зуд и жжение в области гениталий, наличие выделений, диспареуния, дизурические явления. Специфическими для ВПЧ-инфекции симптомами являются кондиломатоз вульвы, влагалища, шейки матки.

Имеются сведения о том, что ВПЧ-инфекция гениталий приводит к учащению абортов, при этом ДНК ВПЧ находят в клетках синцитиотрофобласта. Частота передачи ВПЧ от матери плоду, по данным разных исследователей, отличается весьма существенно — от 4 до 87%, что, по-видимому, зависит от чувствительности использованного метода.

Папилломавирусная инфекция может быть клинически выраженной, протекать субклинически или быть латентной. У лиц с нормальным иммунитетом наблюдается спонтанное исчезновение бородавок примерно в 2/3 случаев. Дефекты иммунитета влекут за собой повышенную выявляемость заболевания и персистирующее течение.

Распространённость ВПЧ чрезвычайно велика, в гениталиях женщин тот или иной тип ВПЧ присутствует у 40–80% обследованных. Однако клинически выраженные поражения бывают у 1–3%, субклиническое течение — у 13–34%. В остальных случаях имеет место латентная инфекция. Наибольшее число всех форм папилломавирусной инфекции констатируется у лиц 18–30 летнего возраста. Драматический подъем аногенитальных бородавок наблюдался в 90-е годы прошлого столетия, включая параллельный подъем папилломатозной заболеваемости у детей.

Особой формой ВПЧ-инфекции является рецидивирующий папилломатоз респираторного тракта. Он представляет собой доброкачественное опухолевидное заболевание — разрастание папиллом по всему респираторному тракту — от полости носа до периферии легких, наиболее часто поражается гортань.

Выделяют две формы респираторного рецидивирующего папилломатоза: юношеский, с началом заболевания либо в младенческом возрасте, либо в возрасте 11–12 лет, и взрослый респираторный папилломатоз, возникающий в возрасте 30–40 и после 60 лет.

В этиологии респираторного рецидивирующего папилломатоза наиболее часто участвуют 6 и 11 типы ВПЧ, которые известны как возбудители генитального кондиломатоза. Если новорождённым детям ВПЧ передаётся в родах от инфицированной матери, то респираторный рецидивирующий папилломатоз у взрослых считают результатом сексуальной передачи.

Уровень риска перехода доброкачественного процесса в злокачественный при ВПЧ-инфекции

Так как дисплазия считается предраковым состоянием шейки матки, важно понимать уровень риска перехода разных видов дисплазий в рак шейки матки, в первую очередь, для выбора правильного лечения и создания тактики наблюдения женщины.

Во многих странах проводились многолетние исследования, включающие длительное наблюдение (20 лет) за большим количеством женщин, у которых были обнаружены разные степени дисплазий. У этих женщин проводилась биопсия пораженных участков эпителия с гистологическим исследованием препарата. Данные одного из таких исследований (автор А. Остор и др., 1993) представлены в таблице:

Если большинство врачей согласны с тем, что легкие дисплазии можно не лечить, то существует немало споров по поводу лечения умеренной дисплазии. Исследования показали, что в большинстве случаев (70%) умеренные дисплазии регрессируют самопроизвольно в течение одного-двух лет. Поэтому такие женщины должны наблюдаться в течение 6–12 месяцев без проведения хирургического вмешательства.

Рак шейки матки считается вторым лидирующим злокачественным заболеванием женщин во всем мире. Однако изменения в виде дисплазий разной степени в цитологических мазках находят только у 1,5–6% женского населения, проходившего скрининг. Лечение и наблюдение женщин с дисплазиями должно проводиться с учетом не только степени поражения шеечного эпителия, но и индивидуальных факторов риска.

В подавляющем большинстве случаев манифестные формы ВПЧ-инфекции сочетаются с другими заболеваниями, передающимися половым путем. По данным К. Бернарда и К. Муги (1996), манифестные формы ВПЧ-инфекции возникают, как правило, в результате действия ряда факторов:

• – социальных;
• – инфекционных, связанных с ассоциациями заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП);
• – связанных с изменением иммунного статуса.

Наиболее существенным является влияние ассоциированных с ВПЧ-поражениями инфекций урогенитального тракта:

• – урогенитального хламидиоза, микоплазмоза,
• – цитомегаловирусной и герпетической инфекции,
• – дисбиотических состояний.

Следует помнить

Сейчас фактически установлено, что папилломавирусная инфекция является главной причиной цервикальной интраэпителиальной неоплазии и рака шейки матки. Вдумчивое обследование женщин на наличие ВПЧ предотвращает лечение легких и пограничных поражений путем выяснения, какие из них следует считать действительно предраковыми.

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия представляет собой обычную и раннюю манифестацию цервикальной инфекции, вызванной ВПЧ, наиболее часто типами 16 и 18. Помимо ВПЧ в патогенезе плоскоклеточного рака и аденокарциномы имеют значение и другие факторы риска, в частности стероидные половые гормоны. Поэтому к факторам риска относят число родов более 3, длительное применение оральных контрацептивов (более 10 лет), а также курение, хотя механизм действия последнего остается неясным.

Необходимо сказать, что аденокарцинома in situ кольпоскопически не выявляется, между тем она предшествует инвазивной аденокарциноме. Доминирующим типом ВПЧ при этой патологии является 18 тип. При отсутствии клинической симптоматики определение ВПЧ, в особенности 18 типа, весьма полезно для диагностики аденокарциномы in situ и инвазивной аденокарциномы.

Уважаемые коллеги! В следующем номере журнала мы попробуем обсудить очень важные, на мой взгляд, вопросы:

• – излечим ли вирус папилломы человека или мы лечим его последствия?
• – какие показания для лечения ВПЧ?
• – какие существуют методы лечения ВПЧ, основанные на доказательной медицине?
• – как поступать с пациентами, у которых ВПЧ 18 типа и высокая вирусная нагрузка, но нет патологических изменений шейки матки?

Спорных вопросов очень много. Приглашаю всех заинтересовавшихся к дискуссии.

К группе риска инфицирования ВПЧ можно отнести практически всех людей, живущих половой жизнью

По материалам партнерского издания
” З Турботою про Жінку”

{