Изопринозин от впч 31

Изопринозин при ВПЧ применяется уже достаточно давно, примерно с 70-ых годов прошлого столетия. Столь продолжительная практика препарата в борьбе с папилломавирусной инфекцией объясняется его действенностью и относительной безвредностью, если сравнивать средство с другими медикаментами.

Среди множества лекарств, используемых при лечении ВПЧ, препарат не просто так занимает одну из ведущих позиций. Изопринозин – одно из немногих средств, которые прошли полноценные клинические испытания. Медикамент полностью подтвердил свою эффективность.

Описание Изопринозина

На сегодняшний день препарат представлен только в таблетированном формате. В основе его терапевтического воздействия лежит замедление реакции производства ДНК и РНК в ядре вирусной клетки. Кроме этого, Изопринозин является хорошим иммуностимулятором.

На фоне приема лекарства происходит активизация продуцирования эндогенных цитолейкинов и человеческого интерферона. Именно подобным действием и обуславливаются свойства медикамента:

• противовирусные;
• противовоспалительные;
• иммуностимулирующие.

Средство широко используется в лечении острых форм ВПЧ. Оно оказывает влияние не только на изменившиеся клетки, но и сам вирус.

Изопринозин усиливает системный иммунитет, а также активизирует и местную иммунную защиту. Это означает, что его прием оказывает непосредственное воздействие на пораженный вирусом эпителий.

Двойное воздействие Изопринозина – иммуностимулирующее и противовирусное – позволяет использовать препарат в борьбе со многими генотипами ВПЧ, в том числе и высококанцерогенными.

Лекарство быстро всасывается слизистой кишечного тракта. Максимум препарата в крови определяется через полтора часа после приема. Выводится Изопринозин через почки вместе с мочой. Ему не свойственен накопительный эффект: оно полностью выводится через 2 суток.

Способы применения и дозировка

Изопринозин рекомендован к приему при различных типах бородавок, включая остроконечные кондиломы и папилломатоз. Дозировка препарата индивидуальна в каждом конкретном случае и находится в зависимости от возрастной группы пациента:

• для подростков от 12-и лет и взрослой категории больных рекомендовано принимать Изопринозин трижды в сутки. Доза препарата зависит от веса больного. Таблетку пьем целиком, не измельчая и запивая большим количеством чистой воды;
• детям трёх – одиннадцати лет подобранную дозу делят на три – четыре приема.

Расчет дозы

Дозировка препарата для взрослого человека рассчитывается, исходя из веса пациента: на 1 кг массы тела приходится 50 мг Изопринозина или одна таблетка на каждые десять килограмм веса.

Как правило, индивидуальная дозировка не высчитывается. Усредненная суточная доза средства для человека с нормальным весом 60 – 80 кг составляет шесть – восемь пилюль. Но в детском возрасте (3 – 11 лет) доза рассчитывается обязательно. На каждые десять килограмм веса берется одна таблетка. Полученная норма обязательно делится на несколько приемов (чаще всего рекомендован четырехкратный прием).

При тяжелом течении ВПЧ расчет дозировки выполняется несколько иначе. В этом случае на 1 кг веса взрослого человека должно приходиться 100 мг препарата или две пилюли на каждые десять килограмм массы тела. Для детей допустимая суточная доза препарата не должна превышать 50 мг на 1 кг веса вне зависимости от тяжести папилломавирусной инфекции.

Пациенты в пожилом возрасте – старше 65 лет – должны принимать Изопринозин в стандартной дозировке, предназначенной для взрослых людей. Продолжительность лечения зависит от вида заболевания, т.е. сколько времени пить Изопринозин решает лечащий доктор.

Терапия Изопринозином

Выявленные папилломы любой локализации, а также генитальные бородавки (остроконечные кондиломы) требуют достаточно продолжительного по времени приема препарата – 14-28 суток. При этом бородавки, обнаруженные на гениталиях, подлежат обязательному удалению.

Дозировка медикамента зависит от возраста пациента. Детям старше 12 лет и взрослым людям, чаще всего, назначается 2 таблетки три раза в день. Дети младше 11 лет должны получать дозу препарата, рассчитанную на основе веса ребенка: на 10 кг массы тела берем 1 таблетку Изопринозина.

Полученную дозу необходимо поделить на три – четыре приема. Длительность лечения 14 – 28 суток. При вирусе папилломы человека, проявляющемся формированием только кожных бородавок, вполне достаточно одного курса приема препарата.

Но при выявлении остроконечных кондилом больному рекомендовано проведение двух курсов. Первый – после удаления новообразований, второй – спустя месяц после завершения первого. При диагностировании дисплазии шейки матки используется следующая терапевтическая схема:

• в течение 10 дней женщине необходимо принимать по 2 таблетки препарата трижды в сутки;
• затем необходимо сделать двухнедельный перерыв и повторить лечение.

Всего необходимо пройти два – три курса. Изопринозин дает положительные результаты примерно в 90% всех случаев. Согласно статистике именно у такого процента пациенток, которые принимали медикамент в рекомендованной дозировке, гистологические исследования эпителия цервикального канала показывают полное отсутствие вирусной нагрузки. Рецидив болезни в течение первого полугода был зафиксирован лишь у 3% больных.

Совместимость с алкоголем

Во время лечения Изопринозином необходимо полностью отказаться от употребления алкоголесодержащих напитков. Причин тому несколько:

• этанол в несколько раз усиливает имеющие место побочные эффекты. При условии совместного приема препарата и алкоголя значительно возрастает риск развития аллергической реакции, приступа почечной колики, почечной недостаточности, воспаления почек (пиелонефрита), нарушений работы сердца;
• медикамент весьма негативно влияет на печень, а в сочетании с алкоголем орган подвергается еще большей нагрузке. Тандем из Изопринозина и алкогольных напитков является более чем токсичной комбинацией и может спровоцировать желтуху, застой желчи (холестаз), гепатиты и иные нарушения в работе органа;
• на фоне приема медикамента в организме больного человека активизируется процесс продуцирования собственных интерферонов, что усиливает негативное влияние алкоголя на организм человека в целом. На фоне одновременно проводимого лечения и приема алкоголя у больного могут развиваться депрессивные состояния, возникать мысли о суициде. Кроме того, не исключены нарушения периферической нервной системы – возникает онемение конечностей, покалывание в пальцах и т.д.

Чтобы избежать развития неприятных состояний, во время лечения Изопринозином употреблять алкоголь категорически запрещено.

Возможные побочные эффекты

На фоне приема медицинского препарата могут развиваться определенные побочные эффекты. Во время лечения Изопринозином у человека могут возникать:

• приступы тошноты, в некоторых случаях завершающиеся рвотой;
• боли в эпигастральной области;
• расстройство стула – диарея или понос;
• возможно усиление активности АсАТ и АлАТ, а также щелочной фосфатазы – определяется во время биохимического анализа крови;
• не исключено повышение содержания в крови мочевой кислоты;
• зудящие высыпания на поверхности кожного покрова;
• головные боли;
• приступы головокружения;
• необъяснимая слабость;
• проблемы со сном (может формироваться как бессонница, так и повышенная сонливость);
• повышенное выделение мочи – больше двух литров за 24 часа;
• болезненность в суставах;
• обострение подагры.

В целом средство хорошо усваивается организмом больного и не вызывает формирования побочных эффектов даже при длительном приеме.

Противопоказания к назначению

Лекарство не назначается в следующих случаях:

• при диагностированной подагре (отложения уратных солей в суставах и тканях);
• образования камней в почках и мочевом пузыре;
• при наличии нарушений сердечного ритма;
• при склонности к аллергическим реакциям;
• во время вынашивания ребенка и последующего кормления грудью.

В случае присутствия у человека проблем с выведением мочевой кислоты во время терапии Изопринозином необходимо проверять уровень содержания уратов в крови. Если курс лечения составляет больше двух недель, то необходимо контролировать:

• состав периферической крови;
• количество мочевой кислоты в плазме крови;
• уровень креатинина.

Противовирусное лечение с применением Изопринозина рекомендуется больным ВПЧ (при отсутствии противопоказаний) достаточно часто, особенно при диагностировании остроконечных кондилом. Генитальные бородавки склонны к рецидивам, а прием препарата повышает эффективность лечения с 66% до 88%.

Комментарии

Опубликовано в журнале:

«РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ»; ТОМ 16; № 19; 2008; стр. 1-4.

Л.И. Линаск, Е.Е. Григорьева
ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет»
Комитет по делам здравоохранения администрации, Барнаул,
МУЗ «Детская городская поликлиника № 9», Барнаул

Последние десятилетия характеризуются высоким ростом вирусной инфекции, вследствие чего возрастает частота папилломавирусных поражений шейки матки. Вирус папилломы человека (ВПЧ) инициирует и поддерживает хронические воспалительные процессы нижнего отдела гениталий. Исследования отечественных и зарубежных авторов свидетельствуют о значимости вируса папилломы человека в развитии диспластических процессов шейки матки.

Главной особенностью ВПЧ-инфекции считают ее широкое распространение среди подростков и молодых женщин преимущественно до 25 лет [3]. Низкая сексуальная культура населения, частая смена половых партнеров, незащищенный секс, вредные привычки (курение, токсикомания, алкоголизм) увеличивают риск развития ВПЧ-инфекции, что способствует росту числа воспалительных заболеваний генитального тракта, нарушению репродуктивной функции, невынашиванию беременности и внутриутробного инфицирования плода, а также формированию цервикальной интраэпителиальной неоплазии шейки матки. Вместе с тем отмечено, что у подростков и молодых женщин происходит более быстрое самопроизвольное очищение (элиминация) от ВПЧ и регрессия имеющейся ВПЧ-ассоциированной патологии по сравнению с женщинами более позднего возраста. По результатам исследований, среднее время элиминации ВПЧ у подростков составляет 8 месяцев (CDC, 1999). По наблюдениям С.И. Роговской и В.Н. Прилепской (2006), в возрасте 18-25 лет этот период увеличивается до 1,5-2 лет у каждой второй пациентки. Локальные показатели инфицированности взаимосвязаны с другими генитальными инфекциями: трихомониазом, хламидиозом, микоуреаплазмозом, кандидозом и т.д. [7,8].

Большинство исследователей отмечают значительное разнообразие типов папилломавирусов. Чаще всего обнаруживается вирус 16 типа, следующим по частоте является вирус типа 18. На долю этих вирусов приходится около 50% от общего числа ВПЧ. Вирус папилломы человека может оказывать продуктивное (с образованием кондилом и папиллом) и непродуктивное действие на эпителий. Результатом непродуктивного действия являются внутриэпитеальные поражения, такие как цервикальная интраэпителиальная неоплазия, рак [3,11].

Наиболее уязвимым участком для воздействия вируса является зона трансформации – участок замещения цилиндрического эпителия плоским. Возможно, тропность ВПЧ к клеткам, претерпевающим метаплазию, связана с их повышенной чувствительностью к вирусной инфекции [9,11], поэтому наличие эктопии и других заболеваний на фоне вирусной инфекции является отягощающим обстоятельством для развития рака шейки матки.

Многообразие типов вирусов, возможность вызывать как продуктивное, так и непродуктивное действие на эпителий, формирование различных патологических процессов на шейке матки и наружных половых органах, сочетание вирусов с другими инфекционными агентами требуют дифференцированного подхода к консервативному лечению и избирательной оценке необходимости инвазивных методик.

По результатам исследований Е.Б. Рудаковой (2001), частота псевдоэрозий в структуре гинекологической заболеваемости женщин разных возрастных групп составляет 38,8%. При наличии гинекологических заболеваний этот процент повышается до 49,2, а у подростков и нерожавших женщин до 24 лет составляет от 52,2 до 90%. Наряду с нарушением гормонального баланса, воспалением, травмой, в генезе псевдоэрозий шейки матки существенное значение имеет нарушение местного иммунитета. Авторами доказана роль местного иммунитета в защите от возникновения и прогрессирования рака шейки матки.

По мнению В.А. Головановой и соавт. (1998), высокая частота патологии шейки матки у подростков и юных женщин связана с биологической незрелостью шейки матки, небольшим промежутком времени между менархе и началом половой жизни, ранним половым дебютом, наличием более 5 половых партнеров, что может стать фактором риска развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Значимыми факторами риска для возникновения папилломавирусной инфекции являются эктопия и бактериальный вагиноз.

Комплексная диагностика ВПЧ-инфекции применительна к патологии шейки матки, хорошо разработана и предполагает использование следующих методов: клинико-визуальный, кольпоскопия, ВПЧ-тест и один из морфологических методов (цитологический -РАР-тест или гистологическое исследование прицельно взятого биоптата шейки матки).

Несмотря на расширение диапазона методов лечения (химио-, крио-, лазеро-, электродеструкция), которые применяются при доброкачественных заболеваниях шейки матки, не существует единых подходов к выбору метода и значимых критериев преимущества одной методики перед другой. Эффективность терапии во многом зависит от выбора метода лечения, использования иммунокорригирующей терапии и целесообразности комбинированного лечения с применением деструктивного воздействия на шейку матки. Большинство исследователей подчеркивают неудачу методов локальной деструкции, отмечают частые рецидивы ВПЧ инфекции на фоне иммунодефицита, обосновывают целесообразность иммунотерапии [2].

В.Н. Прилепская и С.И. Роговская предлагают комбинированное деструктивное лечение папилломавирусных поражений шейки матки проводить на фоне приема иммунопрепаратов, снижающих активность вируса и повышающих иммунитет. Разумная иммунокоррекция повышает эффективность терапии и снижает вероятность рецидива [3,4,7].

Наиболее широкое применение получили интерфероны и их индукторы, иммуномодуляторы. Эти препараты стимулируют неспецифический иммунитет, усиливают продукцию интерлейкинов, повышая синтез антител, стимулируют хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток.

В настоящее время имеется большой выбор препаратов – активаторов иммунитета. Противовирусный препарат Изопринозин (производства «Тева фармацевтические предприятия Лтд.», Израиль), содержит активное вещество – инозин пранобекс, который подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Кроме противовирусного действия, препарат обладает и иммуномодулирующим свойством за счет комплекса инозина, что повышает его доступность для лимфоцитов.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинической эффективности препарата Изопринозин в монотерапии и комплексном лечении заболеваний шейки матки при ВПЧ-инфекции у подростков и юных женщин.

Материалы и методы

Всего обследовано 74 пациентки с патологией шейки матки на фоне ВПЧ-инфекции в возрасте от 15 до 25 лет (средний возраст 19,4±0,2 лет). Всем пациенткам проведено комплексное обследование, включающее изучение анамнеза, общий и гинекологический осмотр, расширенную кольпоскопию, бактериоскопию вагинальных мазков, окрашенных по Граму, ПЦР-типирование, цитологическое исследование соскобов с шейки матки.

Всем обследованным в монотерапии или при комбинированном лечении назначался Изопринозин.

Возрастная структура обследуемых: подростки в возрасте до 18 лет – 35 (47,3%), молодые женщины 19-25 лет – 38 (51,9%), в основном учащаяся молодежь (студентки ВУЗов и колледжей).

Нами проведена оценка среднего возраста начала половой жизни, количества и частоты смены половых партнеров. Анализ показал, что средний возраст начала половой жизни составил 15,9±0,1 лет. На рисунках 1 и 2 представлены диаграмма полового дебюта и полигамности половых связей. Только каждая третья имела постоянного полового партнера, у каждой четвертой отмечена полигамность половых связей (более 5 партнеров). У 52 (70,3%) менархе отмечено до 14 лет, у 22 (29,7%) после 14 лет, причем у каждой третьей наблюдалось позднее менархе. У большинства женщин – 54 (72,9%) менструальный цикл имел регулярный характер, у каждой пятой месячные были нерегулярные (опсо- или гиперполименореи).

Рис. 1. Возраст сексуального дебюта у девушек-подростков и молодых женщин (n=74)

Рис. 2. Число сексуальных партнеров у девочек-подростков и молодых женщин (n=74)

При изучении соматического анамнеза установлено, что хронический тонзиллит и другие очаги инфекции носоглотки имели место у 21 (28,4%) пациентки, заболевания желудочно-кишечного тракта – у 20 (27%), вегето-сосудистая дистония – у 25 (33,8%). Индекс соматических заболеваний составил 1,2 на 1 пациентку. Изучение анамнеза перенесенных детских инфекций показал, что каждая вторая девочка-подросток и молодая женщина переболела ветряной оспой, каждая третья – коревой краснухой; респираторно-вирусные инфекции были у 38 (51,3%) пациенток. Высокий инфекционный индекс, составляющий более 1,5 на 1 пациентку, свидетельствует о возможных изменениях иммунного статуса.

Особый интерес представляло изучение гинекологического анамнеза, при котором установлено, что воспалительные процессы наружных и внутренних половых органов составили более 85%. Несмотря на молодой возраст обследуемых, у 5 (6,8%) имел место острый эндометрит, у 3 (4,1%) – воспалительный процесс придатков матки и у 56 (75,7%) отмечался вульвовагинит. При всех эпизодах воспалительных заболеваний ранее проводилось лечение.

При гинекологическом осмотре в 100% выявлена патология шейки матки (эрозия, цервициты, лейкоплакии и т.д.). Определение инфекций, передаваемых половым путем, методом ПЦР и бактериоскопии, позволило установить не только различное типирование ВПЧ-инфекции, но и многофакторные причины воспалительных изменений на шейке матки. Моноинфекция имела место лишь у 18 (24,3%), два инфекционных фактора отмечены у 31(41,9%) пациентки, три и более инфекционных агента выявлены у 25 (33,8%) обследуемых. На одну пациентку приходится 2,4 возбудителя.

Как видно из таблицы 1, чаще всего определялся вирус папилломы человека 16,18 типа, который выявлен в 93,2%; ВПЧ 31,33 типа и ВПЧ 6,11 установлены в 14,9 и 17,6% соответственно. Следует отметить, что вирус папилломы человека, как моноинфекция, был только у каждой четвертой, у остальных 75% наиболее частыми сочетаниями являлись уреа – и микоплазменные возбудители. Процент микоплазмоза составил 28,4, а уреаплазмоза – 39,2. Хламидии определены у каждой пятой, трихомонады выявлены у 3 (4%), кандиды – у 11 (14,9%).

Таблица 1.

Основные виды ИППП

Всем пациенткам до начала лечения и после него проводилась простая и расширенная кольпоскопия. На начальном этапе обследования выявлены разнообразные кольпоскопические картины: эктопия с зоной трансформации, множественными открытыми и закрытыми протоками желез, признаки очагового и диффузного кольпита, зона трансформации с атипичным эпителием в виде лейкоплакии, йоднегативные зоны, мозаика в различных сочетаниях друг с другом. При цитологическом исследовании соскобов с шейки матки I тип цитограммы установлен у 39,2% обследованных, II тип – у 60,8%.

Высокий процент инфицированности, наличие цитограммы воспаления значительно повышают риск развития дисплазий. Учитывая молодой возраст пациенток, гистологическое исследование проводилось лишь по особым показаниям при осложненных формах эктопии, лейкоплакии и цитологически установленной дисплазии. Дисплазия установлена у 6 (8,1%), причем умеренно выраженная дисплазия составила 33,3%, то есть имела место у каждой третьей из шести. Также у каждой третей из всех обследованных имела место лейкоплакия. Проведенные углубленные исследования (кольпоскопическая визуализация и цитологическая диагностика) явились показанием для взятия гистологических исследований у 28 (37,8%) юных и молодых женщин. В подавляющем большинстве определена простая лейкоплакия, прогрессирующий эндоцервикоз.

Несмотря на то, что у всех пациенток выявлена ВПЧ инфекция, специфическая противовирусная терапия Изопринозином назначалась сразу только 18 пациенткам, остальным потребовались антибактериальная и санационная терапии, направленные на элиминацию возбудителей патогенной и условно-патогенной флоры. При верификации инфекции проводилась специфическая терапия основного инфекционного заболевания. При урео- и микоплазмозе, хламидиозе использовались антибактериальные препараты, при кандидозе -противогрибковые, при бактериальном вагинозе – коррекция биоценоза по общим терапевтическим схемам.

После проведения противовоспалительного лечения и контрольной кольпоскопии пациенткам назначался Изопринозин по 1,0 г 3 раза в сутки в течение 10 дней. По основному заболеванию шейки матки 31-й (41,9%) из обследованных женщин потребовалось комбинированное лечение с использованием радиоволновой терапии.

Эффективность монотерапии Изопринозином оценивалась по лабораторным исследованиям ПЦР-диагностики ВПЧ-инфекции через 1,5-2 месяца по окончанию терапии. Полученные результаты свидетельствуют, что полная элиминация вируса составила 95,3%, что подтверждено клинико-лабораторным выздоровлением в 41 случае из 43-х, что свидетельствует о высокой эффективности препарата.

При проведении комбинированной терапии с использованием радиоволновой методики воздействия на шейку матки и иммунокорригирующих препаратов эффективность лечения оценивалась через 2 месяца и полгода. Кольпоскопия показала, что у 30 (96,8%) обследуемых установлена нормальная кольпоскопическая картина, рецидив ВПЧ-инфекции имел место лишь в одном случае.

Кроме клинической эффективности, проведена оценка переносимости препарата Изопринозин. Установлено, что у 4 (5,4%) пациенток отмечалось легкое недомогание и тошнота, которые купировались на второй день приема препарата и не потребовали его отмены. Две пациентки жаловались на кратковременную головную боль, возможно, связанную с приемом препарата (рис. 3.). Других побочных проявлений и аллергических реакций не отмечено.

Рис. 3. Характер побочных реакций применения Изопринозина

Таким образом, исследование, проведенное в группе подростков и молодых женщин с заболеваниями шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции, и оценка эффективности изопринозина в монотерапии и комбинированном лечении позволяет сделать следующие выводы:
1. Большинство пациенток с папилломавирусной инфекцией имели отягощенный соматический и гинекологический анамнезы.
2. Папилломавирусная инфекция чаще сочетается с уреаплазмозом, микоплазмозом и кандидозом, которые в совокупности составили более 80% всех других возбудителей.
3. Изопринозин является высокоэффективным препаратом для лечения ВПЧ-инфекции при заболеваниях шейки матки у подростков и молодых женщин.
4. Эффективность в монотерапии Изопринозином составляет 95,3%. При использовании Изопринозина в сочетании с радиоволновой терапией эффективность достигает 96,8% при контроле через полгода, несмотря на выраженные первоначальные морфологические изменения шейки матки.
5. Учитывая высокую эффективность препарата, хорошую переносимость и отсутствие побочных явлений, Изопринозин может быть использован при лечении девочек-подростков и юных женщин.

Литература
1. Голованова В.А., Гуркин Ю.А., Новик В.И. // Актуальные вопросы детской и подростковой гинекологии: материалы и тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф. – Новосибирск, 1998. – С. 148-150.
2. Минкина Г.Н. Предрак шейки матки /Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин, Г.А. Франк. – М., 2001. -С. 69-72.
3. Прилепская В.Н. Генитальные инфекции и патология шейки матки. Клинические лекции / B.Н. Прилепская, Е.Б. Рудакова. – Омск: ИПЦ ОмГМА, 2004. – 212 с.
4. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы/В.Н. Прилепская. – М.: МЕД пресс-информ, 2005. – 432 с.
5. Прилепская В.Н. Вирус папилломы человека: современный взгляд на проблему / В.Н. Прилепская // Медицинский вестник. – 2007. – № 29 (414). – С. 9-10.
6. Рудакова Е.Б. Псевдоэрозии шейки матки: автореф. дис…. д-ра мед. наук/Е.Б. Рудакова. – Омск, 1996. – 34 с.
7. Роговская С.И. Оптимизация лечения хронических цервицитов с помощью изопринозина / C.И. Роговская, В.Н. Прилепская//Гинекология. – 2006. – Т. 8, № 1. – С. 4-7.
8. Тихонова Л.И. Общий обзор ситуации с инфекциями, передаваемыми половым путем / Л.И. Тихонова// Вестн. дерматологии и венерологии. – 1999. – № 2. – С. 4-7.
9. Auborn K.J. Treatment of human papillomavirus gynecologic infections/K.J. Auborn, T.H. Carter // Clin Lab Med. – 2000. – Vol. 20, N 2. – P 407-422.
10. Guidelines 2002 for treatment of sexually transmitted diseases / CDC Alanta. – USA. – 400 p. Workowski, K.A. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines – 2002/K.A. Workowski, W.C. Levine//MMWR Recomm Rep. – 2002.-Vol. 51 (RR-6). – P. 1-78.
11. Nagai Y. Persistence of human papillomavirus infection after therapeutic conization for CIN 3: is it an alarm for disease recurrence?/ Y. Nagai, T. Maehama, T. Asato, K. Kanazawa // Gynecol Oncol. – 2000. – Vol. 79, N 2. – P. 294-299.

Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)