Диссеминированная меланома что это

Диссеминированная меланома кожи является крайне неблагоприятным в прогностическом отношении заболеванием, которому свойственно агрессивное течение и быстрая дальнейшая генерализация опухолевого процесса. Несмотря на значительные достижения лекарственной терапии ряда опухолей, успехи при химиотерапии меланом остаются весьма скромными, о чем свидетельствуют неудовлетворительные и устойчиво низкие показатели выживаемости: медиана продолжительности жизни больных на этапе диссеминации колеблется от 6 до 9 месяцев, 5–летняя выживаемость – менее 5% [20]. Вместе с тем, 5–летняя выживаемость больных, леченных с эффектом, может достигать 33–47%, а полных ремиссий – даже превышать этот рубеж. Данные факты вселяют некоторый оптимизм и указывают на необходимость как совершенствования уже имеющихся терапевтических подходов, так и поиска новых более эффективных методов лекарственного лечения диссеминированной меланомы, основанных на понимании сложных молекулярных и иммунологических механизмов контроля опухолевого роста.

В клинической практике накоплен значительный опыт использования различных препаратов, которые в зависимости от принадлежности к той или иной группе определяют метод системного воздействия при диссеминированной меланоме – химиотерапевтический, иммунотерапевтический и комбинированный химиоиммунотерапевтический. Такое деление в некоторой степени отражает и историю развития системного лечения данного заболевания. В настоящий момент продолжаются споры о том, какой из режимов – химиотерапевтический или химиоиммунотерапевтический, является более предпочтительным в качестве терапии первой линии.

Результаты крупных рандомизированных исследований, которыми мы располагаем к настоящему моменту, пока не позволяют четко высказаться в пользу химиоиммунотерапевтических комбинаций с включением цитокинов (интерферон–a и интерлейкин–2) [11, 16–17,28]. В то же время достоверное увеличение частоты полных и частичных ремиссий в отдельных исследованиях, а иногда и времени до прогрессирования, оставляют надежду на перспективность комбинированного использования химиотерапевтических и иммунотерапевтических режимов.

Таким образом, многие исследователи по–прежнему рассматривают химиотерапию, как основной метод системного лечения диссеминированной меланомы. Эндокринная терапия не имеет самостоятельного значения и считается одним из возможных компонентов вышеперечисленных лекарственных подходов.

Спектр цитостатиков, применяемых как в однокомпонентных, так и в комбинированных химиотерапевтических режимах, в основном представлен алкилирующими агентами (дакарбазин, цисплатин), производными нитрозомочевины (фотемустин, ломустин, кармустин, нидран) и винкаалкалоидами.

Эффективность монотерапии, как правило, не превышает 20–25%. Дакарбазин (DTIC) по–прежнему считается «золотым стандартом» лекарственного лечения диссеминированной меланомы (табл. 1). Средняя продолжительность ремиссий, достигнутых с помощью однокомпонентных режимов, небольшая и, по данным разных авторов, составляет 5–7 мес [4,12,18].

Небольшие успехи монотерапии послужили стимулом к созданию и изучению комбинированных химиотерапевтических режимов на основе дакарбазина. В результате в клиническую практику были введены комбинации DBDT, CVD и BOLD, ставшие популярными в 80–х и начале 90–х годов (табл. 2).

В 1984 г. Del Prete et al. впервые сообщили о высокой эффективности схемы DBDT (дакарбазин, кармустин, цисплатин, тамоксифен) при лечении больных метастатической меланомой. Последующие исследования, проведенные в рамках II фазы, также демонстрировали высокую активность этой комбинации, получившей название «Dartmouth» режим (табл. 3).

По литературным данным эффективность других многокомпонентных режимов (CVD, BOLD, дакарбазин +фотемустин) сопоставима с DBDT, хотя прямого сравнения этих комбинаций между собой не проводилось (табл. 4).

Вместе с тем, методика проведения этих исследований – отсутствие рандомизации, малое число пациентов (в основном с разными прогностическими показателями) – позволила некоторым авторам поставить под сомнение преимущество комбинированной химиотерапии над монотерапией дакарбазином. Известно, что наиболее значимыми параметрами, определяющими прогноз больных меланомой на этапе диссеминации, являются характер метастазирования, исходный соматический статус, время от удаления первичного очага до развития рецидива заболевания и ряд лабораторных показателей (ЛДГ, щелочная фосфататаза и др.). При метастазах в мягкие ткани и/или отдаленные лимфоузлы 5–летняя выживаемость пациентов может достигать 13,5%, в то время как при висцеральных поражениях – 2,5–3,6% [3,22]. Причем наихудший прогноз имеют больные с метастазами в печень, головной мозг и/или кости. Возможно, что преобладание пациентов, входящих в благоприятную прогностическую группу и объясняет высокую эффективность комбинированной химиотерапии в представленных выше исследованиях.

Результаты первого масштабного рандомизированного исследования, в котором проводилось прямое сравнение эффективности комбинации DBDT и дакарбазина, только углубили имеющиеся противоречия в выборе терапии [6]. Частота и продолжительность объективных эффектов, а также общая выживаемость в обеих группах достоверно не отличались. Токсичность была существенно выше при использовании комбинации DBDT. В ходе другого рандомизированного исследования также не удалось доказать превосходство комбинации CVD над монотерапией дакарбазином [5] (табл. 5). Проведенный авторами спустя 7 лет окончательный анализ лишь подтвердил вывод о равной эффективности этих двух режимов [21].

Тем не менее, во многих странах мира комбинации с включением DTIC в качестве химиотерапии первой линии по–прежнему занимают ведущее место в лечении метастатической меланомы. В первую очередь это объясняется желанием врачей задействовать весь арсенал активных при данном заболевании цитостатиков, а также явным дефицитом масштабных рандомизированных исследований, которые убедительно демонстрировали бы отсутствие преимуществ у комбинированных режимов.

На наш взгляд, у больных с хорошим соматическим состоянием предпочтительнее использовать комбинированную химиотерапию, в то время как у ослабленных пациентов с сопутствующей патологией и/или признаками полиорганной недостаточности целесообразно проводить монотерапию дакарбазином.

При выборе лечебной комбинации следует также руководствоваться локализацией метастатического поражения. При наличии метастазов в головной мозг, которые клинически могут выявляться у 8–46% больных диссеминированной меланомой, преимущество имеют комбинации с производными нитрозомочевины, поскольку препараты этой группы способны преодолевать гематоэнцефалический барьер. На данный момент мы располагаем результатами нескольких исследований, демонстрирующих возможности терапии больных меланомой с метастатическим поражением головного мозга. В одном из них монотерапия фотемустином была эффективна в 25% случаев, в другом – не уступала комбинации фотемустин + лучевая терапия по частоте объективных эффектов и показателям выживаемости, хотя время до прогрессирования болезни было достоверно выше в группе больных, получавших комбинированное лечение (табл. 6). Химиотерапевтические режимы с включением фотемустина могут рассматриваться в качестве терапии первой линии при метастазах меланомы в головной мозг.

Много исследований посвящено выяснению роли тамоксифена в лекарственных режимах лечения меланомы. В ранних работах, в которых оценивалась эффективность монотерапии тамоксифеном, была отмечена слабая (менее 5%) противоопухолевая активность этого препарата [30]. В то же время результаты отдельных исследований свидетельствовали, что добавление тамоксифена к цисплатину (DDP) приводит к усилению цитотоксического действия последнего in vitro. Данное наблюдение послужило основанием для изучения роли тамоксифена в составе химиотерапевтических схем и комбинаций. В 1993 г. McClay на небольшой группе больных продемонстрировал возможность преодоления резистентности опухоли к цисплатину после комбинации его с тамоксифеном в дозе 20 мг/сутки. У 3 (16%) из 19 больных, не ответивших на монотерапию цисплатином, простое добавление тамоксифена в схему лечения приводило к развитию частичных ремиссий [26].

В одном из первых рандомизированных исследований комбинация дакарбазин + тамоксифен оказалась эффективнее монотерапии дакарбазином [7]. Причем среди больных, получавших комбинированную терапию, частота ремиссий и показатели выживаемости у женщин были достоверно выше, чем у мужчин, что вероятно и повлияло на результатах лечения данной группы.

В последующих двух рандомизированных исследованиях результаты лечения как мужчин, так и женщин не зависели от присутствия тамоксифена в составе режима «Dartmouth», а монотерапия дакарбазином по эффективности не уступала комбинации дакарбазин + тамоксифен (табл. 7). Соответственно был сделан вывод, что химиотерапевтические схемы с включением тамоксифена не имеют преимуществ.

И все же некоторые исследователи допускают, что у отдельных больных тамоксифен является активным компонентом противоопухолевой терапии, хотя при этом может и не оказывать существенного влияния на конечные результаты химиотерапии.

В конечном итоге, оценивая химиотерапевтические возможности при диссеминированной меланоме, может сложиться достаточно печальное представление о том, что мы так и не смогли добиться выразительных успехов в лечении данного заболевания. Тем не менее, нельзя забывать о наблюдаемых продолжительных ремиссиях у отдельных пациентов. В недавнем ретроспективном анализе результатов терапии больных, получавших режим «Dartmouth», 5–летняя выживаемость при полных ремиссиях достигла 33% (!) [22]. Возможно, что разрабатываемые в настоящее время более специфические иммунотерапевтические подходы (вакцинотерапия, генная терапия) позволят улучшить результаты и таким образом перевести диссеминированную меланому из разряда устойчивых опухолей в чувствительные.

Литература:

1. Булат Ю.В. Современные возможности лекарственного лечения диссеминированной меланомы кожи. Дисс. … докт. мед.наук, 2000, стр. 189–195.

2. Avril MF, Bonneterre J, Cupissol D, et al. Fotemustine plus dacarbazine for malignant melanoma. Eur J Cancer 11, 1992:1807–18811.

3. Barth A., Wanek L., Morton D. Analysis of prognostic factors in 1521 patients with metastatic melanoma. Proc ASCO, 1995:1299.

4. Bleehen N.M., Newlands E.S., Lee S.M. et al. Cancer research campaign phase II trial of temozolomide in metastatic melanoma. – J. Clin. Oncol., 1995, 13, p. 910–913.

5. Buzaid AC, Legha S., Winn R. et al. Cisplatin, Vinblastin and Dacarbazine versus Dacarbazine alone in metastatic melanoma: preliminary results of a phase III Cancer Community Oncology Program (CCOP) trial. Proc ASCO, 1993, 1328.

6. Chapman P., Einhorn LH., Meyers M., et al. A Phase III Multicenter Randomized Trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 17, 1999: 2745–2751.

7. Cocconi G., Bella M., Calabresi F. et al. Treatment of metastatic malignant melanoma with dacarbazine plus tamoxifen. – N. Engl. J. Med., 1992, 327, p. 516–523.

8. Del Prete S.A., Maurer L.H., O(Donnell J. et al. Combination chemotherapy with cisplatin, carmustine, dacarbazine and tamoxifen in metastatic melanoma. – Cancer Treat. Rep., 1993, 68, p. 1403–1405.

9. Delaunay M, Mohr P, Mornex F, et al. A randomized phase III trial of fotemustine versus fotemustine combined with whole brain radiation for brain metastases of melanoma. Ninth international congress on anti–cancer treatment, abs.96, 1999.

10. Eton O, East M, et al. Phase I trial of subcutaneous recombinant human IL–2 in patients with metastatic melanoma. Proc Am Soc Clin Oncol, 1999, abst.2053.

11. Eton O, Legha S, Bedikian A, et al. Phase II randomized trial of cisplatin, vinblastine and dacarbazine plus IL–2 and INF versus CVD in patients with metastatic melanoma. Proc ASCO, V19, 2000, 2174 (abst).

12. Falkson C.I., Falkson G., Falkson H.C. Improved results with the addition of interferon alfa–2b to dacarbazine in the treatment of patients with metastatic malignant melanoma. – J.Clin.Oncol., 1991, 9, p.1403–1408.

13. Falkson C.I., Ibrahim J., Kirkwood J. et al. A randomized phase III trial of dacarbazine versus dacarbazine + interferon alfa–2b versus dacarbazine + tamoxifen versus dacarbazine + interferon alfa–2b + tamoxifen in metastatic malignant melanoma: an ECOG trial. J Clin Oncol, 1998, 16: 1743–1751.

14. Hoffman R., Muller I. et al.: Risk and outcome in metastatic malignant melanoma patients receiving DTIC, cisplatin, BCNU and tamoxifen followed by immunotherpy with interleukin–2 and interferon alpha2a. Brit J Cancer V78, 1998: 1076–1080.

15. Jacquillat C, Khayat D, Banzet P. et al. Final report on a french multicenter phase II study of the nitrosourea fotemustine in 153 evaluable patients with disseminated malignant melanoma including patients with cerebral metastases. Cancer 66, 1990:1873–1878.

16. Keilholz U, Cornelis J, Gore M, et al. Dacarbazine, cisplatin and interferon alpha with or without IL–2 in advanced melanoma: interim analysis of EORTC trial 18951. Pr. ASCO, V18, 1999: 2043 (abst).

17. Keilholz U, Goey S, Punt C, et al. Interferon alfa–2a and interleukin–2 with or witout cisplatin in metastatic melanoma: A randomized trial of the EORTC–MCG. J Clin Oncol 15, 1997: 2579–2588.

18. Lattanzi S.C., Tosteson T., Chertoff J. et al. Dacarbazine, cisplatin and carmustine, with or without tamoxifen, for metastatic melanoma: 5–year follow–up. – Melanoma Res, 1995, 5, p. 365–369.

19. Legha S.S., Ring S., Papadopoulos N. et al. A phase II trial of Taxol in metastatic melanoma. Cancer, 1990, 65, p. 2478–2481.

20. Lotze MT, Kirkwood JM. Current Cancer Therapeutics; 2–nd Edit. C Livingstone, 1996, 178–184.

21. Lotze M., Kirkwood J., et al. Cuteneous melanoma in DeVita V.T., Hellman S.A., Rosenberg S.A. (6th eds): Principles and Practice of Oncology, Philadelphia, Lippincott Co., 2001, p. 2012–2069.

22. Manola J, Ibrahim J, Atkins M, et al. Prognostic factors in metastatic melanoma: A pooled analysis of ECOG trials. Proc ASCO, V19, 2000: 2171 (abst).

23. Margolin K., Liu P–Y., Flaherty L. et al. Phase II stud of carmustine, DTIC, cisplatin and tamoxifen in advanced melanoma: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol V16, 1998: 664–669.

24. Mastrangelo M.J., Bellet R.E., Berd D. Agressive chemotherapy for melanoma, in DeVita V.T., Hellman S.A., Rosenberg S.A. (eds): Principles and Practice of Oncology, Vol. 5(5), Philadelphia, Lippincott Co., 1991, p. 1–11.

25. McClay E.F., Mastrangelo M.J., Berd D. et al. Effective combination chemo/hormonal therapy for malignant melanoma: Experience with three consecutive trials. – Int. J. Cancer, 1992, 50, p. 553–556.

26. McClay E.F., McClay M.E., Albright K.A. et al. Tamoxifen modulation of cisplatin resistance in patients with metastatic melanoma: A biologically important observation. Cancer , 1993, 72, p. 1914–1918.

27. Richards J.M., Gilewski T.A., Ramming et al. Effective chemotherapy for melanoma after treatment with interleukin–2. – Cancer, 1992, 69, p. 427–429.

28. Ridolfi R, Romanini A, Labianca R, et al. Chemotherapy vs. Biochemotherapy: Phase III trial in outpatients with advanced melanoma. Proc ASCO, V20, 2001, 1392 (abst).

29. Ringborg U, Rudenstam C, Hansson J et al. Dacarbazine versus dacarbazine–vindezine in disseminated malignant melanoma: A randomized phase II study. Med. Oncol Tumor Pharmacother 6:285–289, 1989.

30. Rumke P., Kleeberg U.R., MacKie R.M. et al. Tamoxifen as a single agent for advanced melanoma in postmenopausal women. A phase II study of the EORTC malignant melanoma cooperative group. – Melanoma Res., 1992, 2, p. 153–155.

31. Rusthoven J.J., Quirt IC., Iscoe N.A. et al. Randomized, double–blind, placebo–controlled trial comparing the response rates of carmustine, dacarbazine and cisplatin with and without tamoxifen in patients with metastatic melanoma. J. Clin. Oncol., 1996, 14, p. 2083–2090.

32. Saba H.I, Klein C., Reintgen D. Management of advanced stage IV metastatic melanoma with a platinol based combination chemotherapy regiment: A University of South Florida and H. Lee Moffitt Melanoma Center study. Proc. ASCO, 1993, 397a.

33. Schultz M., Buzaid A.C., Poo W.J. A Phase II study of cisplatin, dacarbazine, carmustine, tamoxifen, and interferon–alpha 2B in metastatic melanoma. Melanoma Research 7, 1997: 147–151.

34. Seigler SA, Lucas VS, Pickett NJ et al.: DTIC, CCNU, Bleomycin and Vincristine in metastatic melanoma. Cancer 46, 1980: 2346–2348.