Что такое митозы при меланоме

Факторы определяющие степень злокачественности меланомы.

Количество митозов в дермальном компоненте опухоли, особенно их число на 1 мм2 площади, является важным прогностическим фактором для меланомы. Митотическая активность выше, чем 6 митозов на 1 ммг, измеренная в компоненте вертикальной стадии роста опухоли, является фактором высокой степени риска. Можно использовать прогностический индекс (pi) для меланомы, который вычисляется путем умножения числа митозов, приходящихся на 1 мм2 площади опухоли, на показатель толщины опухоли в миллиметрах. Это более точный показатель прогноза для пациента, чем любая из этих двух переменных в отдельности.

Изъязвление меланомы

Изъязвление эпидермиса над дермальной частью опухоли — важная прогностическая переменная. Фактически в нескольких исследованиях она была представлена как независимый фактор прогноза. Но не все исследователи согласны с этим выводом. Изъязвление появляется в опухолях с достаточной глубиной инвазии для появления метастазов, но в проведенных исследованиях этот факт не учитывался. Однако в тех случаях, когда изучались опухоли, согласованные по толщине, сокращение периода выживания у пациентов с изъязвленными опухолями снизилось с 80 до 55%, при этом прогностическое значение имели изъязвления диаметром более 3 мм.

Лимфоидная инфильтрация меланомы

В меланомах ответная реакция организма на неопластический процесс представлена, в основном, лимфоцитами. Опухоли с выраженным лимфоцитарной инфильтрацией имеют лучший прогноз. W.H. С1аrk с соавт. ввели термин TTLs («лимфоциты, инфильтрирующие опухоль»), чтобы учеств наличие лимфоцитов, фактически проникающих между клетками опухоли, что особенно важно для вертикальной стадии роста опухоли. В своих исследованиях они не относили к TILs лимфоциты, инфильтрирующие строму опухоли, и лимфоциты, связанные с радиальной стадией роста меланомы. Посредством многофакторного анализа эти ученые установили, что TILs является вторым наиболее важным прогностическим фактором для стадии I и II, а опухоль с оживленным TILs-ответом имеет более благоприятный исход. Отсутствие иммунного ответа в опухолях толщиной 3,65 мм и более служит отрицательным прогностическим фактором в отношении выживания больных и положительным в отношении вероятности развития костных и висцеральных метастазов.

Регрессия меланомы

Один из уникальных аспектов меланомы — способность опухоли к спонтанной регрессии. Регрессия может быть частичной или полной.

Сложившиеся противоречия вокруг понятия «спонтанной регрессии» в меланоме как прогностического фактора являются результатом использования различных определений самой «регрессии». Регрессия может проис-ходитв как в радиальной, так и в вертикальной стадии роста. Однако именно регрессия при радиальной стадии роста исторически была изучена как потенциальный прогностический признак меланомы. Эта регрессия была определена как отсутствие элементов опухоли в эпидермисе. Участок регрессии характеризовался фиброзом сосочкового слоя дермы, повышенной васкуляризацией и смешанной инфильтрацией лимфоцитами и меланофагами. Регрессия описывалась как «ак-ивная», когда присутствовали TILs, и как «прошлая», когда все клетки опухоли исчезали. Полное исчезновение клеток опухоли можно определить и как «истинную» регрессию. Несколько групп исследователей наблюдали неблагоприятные результаты у пациентов с частичной регрессией опухоли, в то время как другие не отмечали подобных результатов. W.H. Clark и соавт. предположили, что регрессия при радиальной стадии роста опухоли является важным независимым фактором прогноза выживания, но только у пациентов с наличием компонента вертикальной стадии роста. Невозможно предсказать прогноз у пациентов, если опухоль полностью регрессировала, или у пациентов, имевших только радиальную стадию роста опухоли, потому что статистически последние имеют выживание в 100% случаев, независимо от присутствия регрессии или любого другого прогностического фактора.

Факторы риска меланомы

Гистологический подтип меланомы

Исторически сложилось, что подтип меланомы (злокачественное лентиго, поверхностно распространяющаяся или узловая меланома и т.д.) рассматривается как важный прогностический фактор, однако он не является независимым фактором прогноза. Так, неблагоприятный прогноз при узловой меланоме связан с толщиной опухоли, а не с гистологическим подтипом. Узловая меланома — по определению, опухоль в вертикальной стадии роста, в среднем ее толщина больше, чем при других гистологических подтипах, которые классифицируются на основании присутствия компонента радиальной стадии роста. Меланома типа злокачественного лентиго — единственная форма, имеющая лучший прогноз, чем другие подтипы.

Неточный состав компонента вертикальной стадии роста меланомы

Все меланомы имеют области, содержащие эпителиоидные и веретенообразные клетки, хотя в большинстве случаев отдельный клеточный тип преобладает. Меланомы, состоящие из веретенообразных клеток, имеют лучший прогноз, но при анализе клеточный состав редко рассматривается как независимый фактор прогноза. Плоидностъ

Проточная цитометрия для определения плоидности клеток применялась и при изучении меланом. В результате установлено, что анеуплоидность постоянно коррелирует с толщиной, уровнем инвазии и изъязвлением и является независимым фактором риска развития рецидива для опухолей толщиной более 1,5 мм и менее 3,0 мм. Анеуплоидность клеток также связана и с короткой ремиссией. Komino с соавт. выявили, что анеуплоидность может обнаруживаться в маленьких меланомах (и менее 6 мм) и уже на этой стадии связана с высоким риском рецидивирования и метастазирования.

Маркеры пролиферации меланомы

Митотическая активность в меланомах связана с рецидивами и выживанием. Иммуногистохимическое выявление высокого показателя пролиферации Ki-67 (MIBl) в меланомах коррелирует с толшиной опухоли. Толшина опухоли и максимальная числовая плотность Ki-67-положительных ядер является независимым фактором прогноза, более существенным по своему значению, чем толщина опухоли или число митозов по отдельности. Рецепторы эстрогена

Поскольку существуют явные различия в анатомическом местоположении и биологическом поведении меланом у мужчин и женщин, была исследована роль эстрогена и его рецепторов в меланомах. Меланомы имеют способность закрепления гормона стероида, однако не все исследования до настоящего времени сумели подтвердить наличие белка эстроген-рецептора в меланомах, даже в течение беременности. Тем не менее Walker с соавт. выявили наличие белка рецептора в 37-50% меланом как у мужчин, гак и у женщин и определили его как фактор прогноза, наряду с толшиной опухоли и уровнем инвазии. Присутствие и роль эстроген-рецепторов в меланомах требуют дальнейшего изучения.

– Также рекомендуем “Стадийная классификация меланом кожи.”

Оглавление темы “Виды меланом. Прогноз при меланоме.”:

1. Десмопластическая меланома. Признаки десмопластической меланомы.

2. Нейротропная меланома. Минимально отклоненная меланома.

3. Злокачественный голубой невус. Меланома из баллонообразных клеток. Меланома на стебельке.

4. Прогноз при меланоме. Прогностические факторы меланомы для I и II стадии болезни.

5. Факторы определяющие степень злокачественности меланомы.

6. Стадийная классификация меланом кожи.

7. Международные классификации меланом кожи.

8. Течение меланомы и прогноз при меланоме.

9. Метастазы меланомы. Рецидивы меланомы. Лечение и профилактика меланомы.

10. Веснушки. Что такое веснушки? Как убрать веснушки?

Источник

В рубрику «Я получил гистологию, а там нет ни хрена» немного про штуку под названием «митотический индекс«.

Когда я стал готовить статью к публикации, то понял, что наверное самое познавательное для рядового пациента находится в первой части ? там где написано «рекомендация».

Так же, имейте пожалуйста ввиду, что вся инфа 2010г! Т.е. если само стадирование меланомы не изменилось с того времени, то данные по выживаемости конечно уже совсем другие, но раз идет ссылка на эти таблички, то нужно чтобы они тут были.

МИТОТИЧЕСКИЙ ИНДЕКС

Сначала хочу сказать, что «ссылочкой» поделился пользователь сети «вконтакте» по имени Алексей, за что ему выражается огромное наше спасибо (с кисточкой)! Более того, это не первая инфа. До этого он выдал мне преинтереснейшую статью на тему Меланома и беременность , которую я в конец своего «монументального труда» добавил.

И вот у нас случился такой диалог на днях (картинку я делать не стал, ибо она слишком длинная получится):

— Привет! Помнишь, у меня был вопрос про то, как митозы в полях зрения перевести в мм2? Кое что нашел. 1 mm2 corresponds to approximately four 400x fields in most, but not all, microscopes. Т.е., в большинстве микроскопов 1 мм2 = 4 полям зрения при 400-кратном увеличении (примерно). 10 полей зрения при 400Х получается примерно равным 2,5 мм2. Там еще и методика описана и много графиков.
— Привет! Отличный материал. Я перевод сделаю! Спасибо! Но блин, это 2010г!
— Так как раз после выхода 7 редакции TNM классификации и опубликовано, когда митозы в неё внесли. Свежее вряд ли что-то будет
— Это я к тому, что большинство диагнозов, которые мне присылают, не имеют этого параметра, а уже прошло 6 грёбаных лет
— У меня в изначальной гистологии тоже ни фига не было. Поехал в лабораторию, попросил уточнить, за 15 минут сделали.
— А ты не спросил, почему сразу не сделали?
— По идее, даже по западным рекомендациям это делают обязательно при толщине до 1 мм, для определения стадии, 1а или 1б. Да и у наших корифеев это же в рекомендациях указано. Но наши рекомендации практически тупой перевод рекомендаций Esmo.
А у меня как раз чутка за 1 мм и вывалилось — 1,1. Может потому и не смотрели. В общем, всегда просить надо.

Вот вам, собственно, и рекомендация.

Более того — получается, что если вам митотический индекс не определили, то возможно дело не в лаборатории совсем, а в том, что врачу «тупо» пофиг :). Решается, как мы видим, «НА УРА» — надо просто ПОПРОСИТЬ.

Пересмотр системы стадирования меланомы и воздействие митотического индекса

Изменения в системе стадирования меланомы были опубликованы в 7-ом издании американского объединённого онкологического комитета (AJCC) в 2009 году и были осуществлены в январе 2010 г. Хотя изменений и не много, они имеют большое значение. [Последние критерии классификации по системе TNM и группы стадирования представлены в таблицах 1a и 1b, а коэффициенты выживаемости согласно стадии заболевания показаны на рисунке 1].

Основные моменты пересмотренной системы стадирования меланомы:

Толщина первичной меланомы и изъязвление продолжают определять уровни категории T (таблицы 1a и 1b). Коэффициенты выживаемости для пациентов с локализованной меланомой, определенные категорией T, показаны на рисунке 2.
Митотический индекс первичной опухоли (гистологически определяемый как число митозов/мм²) является важным независимым неблагоприятным прогностическим фактором выживаемости. Для меланомы стадии T1 митотический индекс по крайней мере 1 митоз/мм² замещает уровень инвазии по Кларку как основной критерий определения подкатегории T1b (таблица 1a). Изъязвление опухоли остается неблагоприятным прогностическим фактором выживаемости и включено наряду с митотическим индексом в качестве основного критерия для определения меланомы стадии T1b.
Наличие микрометастазов в лимфатических узлах можно определить, используя или окраску гематоксилином и эозином (H&E) или иммуногистохимическое окрашивание. (Ранее только H&E могли быть использованы в формальных целях стадирования.)
Нет нижнего порога опухолевой массы, используемого для определения наличия региональных метастаз в лимфатических узлах. Согласились с тем, что объемы региональной метастатической опухоли менее 0,2 мм в диаметре (ранее используемый в качестве порога для определения метастаз в лимфатических узлах в 6-ом издании системы стадирования AJCC) являются клинически значимыми, отложения опухоли в лимфатических узлах любого размера должны быть включены в определение стадийности заболевания. Нижний порог на основе фактических данных клинически «незначительных» метастазов лимфатических узлов не был определен.
Уровни категории М продолжают определять место (а) отдаленных метастазов: невисцеральные (т.е. кожа/мягкие ткани/ отдаленные лимфатические узлы) (M1a); легочные (M1b); и все другие висцеральные метастатические места (M1c). Повышенный уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке (ЛДГ) также остается сильным неблагоприятным показателем выживаемости; пациенты с повышенным уровнем ЛДГ относятся к категории M1c, независимо от места отдаленных метастазов.
Оценки выживаемости для пациентов с внутрилимфатическими региональными метастазами (т.е. спутниковые и транзитные метастазы) несколько лучше, чем для оставшегося контингента пациентов стадии IIIB. Однако так как стадия IIIB представляется самой близкой по статистическим данным для этой группы, то существующее определение для внутрилимфатического регионального метастаза оставили тем же.
Основываясь на отсутствии достаточных данных для обоснования изменений определений, использованных в 6-ом издании руководства по стадированию, микроспутники (т.е. прерывистые гнезда метастатических клеток более 0,05 мм в диаметре, которые четко отделяются нормальной дермой [не фиброз или воспаление] от главного инвазивного компонента меланомы расстоянием по крайней мере 0,3 мм), сохраняются в категории N2c. Эта особенность в значительной степени сохраняется в категории N2c, потому что изданной литературы недостаточно, чтобы обосновать изменения определений, используемых в 6-ом издании руководства по стадированию.
Было уточнено определение стадирования для пациентов с метастатической меланомой от неизвестного первичного очага; пациенты с метастатической меланомой, возникающей в лимфатических узлах, коже или подкожных тканях без известной соответствующей первичной меланомы категоризируются как стадия III, а не IV.
Лимфатическая картография и биопсия сторожевых лимфатических узлов (лимфаденэктомия сторожевых узлов) остаются важными компонентами стадирования меланомы и должны использоваться (или обсуждаться с пациентом), чтобы идентифицировать скрытую III стадию заболевания региональных лимфатических узлов среди пациентов с клинической стадией меланомы IB или II. (Напоминаю — ЭТО 2010 год! прим. Дядя Вадик)

Важность митотического индекса

И толщина опухоли и изъязвление формально использовались с 2002 года для стадирования больных меланомой, основываясь на фактических данных. Позже клеточная пролиферация в первичной опухоли, отраженная митотическим индексом опухоли, появилась в качестве другого важного показателя выживаемости.

Митотический индекс первичной опухоли был введен в этом году как главный критерий стадирования меланомы и прогноза. Подробный анализ базы данных стадирования меланомы AJCC продемонстрировал значительную обратную корреляцию между митотическим индексом первичной опухоли (гистологически определяемый как число митоз/мм²) и выживаемостью (таблица 2).

Таким образом, митотический индекс первичной опухоли, как теперь признают, является важным независимым неблагоприятным прогностическим фактором выживаемости; число митоз/мм² увеличивается, выживаемость уменьшается.

Стадирование меланомы Действительно, в многофакторном анализе митотический индекс был вторым самым сильным прогностическим фактором выживаемости после толщины опухоли у больных с локализованной меланомой (таблица 3) и четвертым после количества метастатических лимфатических узлов, возраста, и изъязвления у больных с региональными микрометастазами лимфатического узла (таблица 4).

Примечательно, что, хотя митотический индекс – это непрерывная переменная (как и толщина опухоли меланомы), никакие различимые пороги, которые очерчивают особенно увеличенный метастатический риск, не могут быть идентифицированы вне 1 митоз/мм². Напротив, когда не было определено никакой митотической активности — показательной для более медленно растущей первичной меланомы — прогноз был более благоприятным, чем для пациентов, у первичной опухоли которых был по крайней мере 1 митоз/мм². Это было особенно значительно в подгруппе пациентов с опухолью стадии T1.

Основываясь на этом анализе, митотический индекс первичной меланомы был включен в 7-ое издание руководства по стадированию рака AJCC как необходимый элемент для определения стадирования меланомы. Эти рекомендации были даны после рассмотрения статистической информации, включающей 4861 больных меланомой стадии T1 из обновленной базы данных стадирования меланомы AJCC, которая продемонстрировала, что митотический индекс был самым сильным показателем выживаемости для больных меланомой стадии T1, и наоборот, что уровень инвазии по Кларку больше не был статистически значимым, когда были включены митотический индекс и изъязвление.

Десятилетние коэффициенты выживаемости составили:

97 процентов для меланомы стадии T1 0,1-0,50 мм в толщине и <1 митоз/мм²,
95 процентов для меланомы стадии T1 0,1-0,50 мм в толщине и ≥1 митоз/мм²,
93 процента для меланомы стадии T1 0,51-1,0 мм и <1 митоз/мм²,
и 87 процентов для 0.51-1.00-миллиметровой меланомы и ≥1 митоз/мм².

В последней группе 10-летние коэффициенты выживаемости упали до 85 процентов, если меланома стадии T1 также была изъязвлена.

Комитет по стадированию меланомы AJCC пришел к заключению, что гистологическое исследование всех первичных меланом должно теперь включать определение митотического индекса, используя стандартизированный подход.

В целях стадирования митотический индекс был добавлен как вторичный критерий для определения меланомы стадии T1b и теперь заменяет уровень инвазии по Кларку, который использовался в стадировании меланомы в течение 40 лет. Отличительно, что для меланомы стадии T1, наличие изъязвления, лежащего над инвазивной меланомой и/или по крайней мере 1 митоз/мм², определяет подкатегорию T1b среди пациентов с первичными опухолями T1 (т.е. ≤1.0 мм толщина).

Метод горячей точки

Как подробно описано в 7-ом издании руководства по стадированию рака AJCC, рекомендуемый подход, используя так называемую «горячую точку», должен подсчитать митозы в опухолевых областях в дерме, содержащей большее количество митотических фигур, если таковые имеются. После подсчета митозов в горячей точке с помощью 40x лупы или при 400x увеличении, количество расширяется на прилегающие смежные области до тех пор, пока не будет оцениваться область, соответствующая 1 мм². Если нельзя найти горячую точку, митозы редки и рандомизированно рассеянны в области поражения, выбирается любой митоз и область, содержащая его, становится первой областью, затем подсчитываются дополнительные смежные области, чтобы достичь эквивалента 1 мм² ткани. Количество выражается как число митоз/мм². Для точной записи митозов рекомендуют калибровку отдельных микроскопов; ориентировочно 1 мм² соответствует приблизительно четырем 400x областям в большинстве, но не во всех микроскопах.

Когда инвазивный компонент меланомы <1/ мм², нужно подсчитать число митоз на 1 мм² кожной ткани, которая включает опухоль, и записать количество митозов за мм². В опухолях, в которых инвазивный компонент включает область <1 мм², рекомендуется указать наличие или отсутствие митоза как «по крайней мере, 1/ мм²» (т.е. «митогенный») или как 0/ мм² (т.е. «немитогенный»), соответственно.

В некоторых учреждениях, когда не находят митотические фигуры после исследования многочисленных областей, митотическое количество описывается как «<1/мм²». Для большинства записей опухоли обозначение «<1/мм²» синонимично с нолем, как это обычно использовалось в прошлом. В то время как эта практика может быть продолжена для исторических данных, Комитет по стадированию меланомы AJCC настоятельно рекомендует, чтобы эксперты использовали подход, обрисованный в общих чертах выше, «0/ мм²», начиная с 2010 года. Согласно статье Аззолы, единственная постоянная значительная выживаемость была у больных без митозов после длительного последующего наблюдения.

Изменяют ли новые критерии стадии T1b, использующие митотический индекс, показания стадирования для SLNB?

В целях стадирования результаты выживаемости используются де-факто, чтобы оценить потенциальные прогностические факторы. В то время как многофакторный анализ, основанный на базе данных стадирования меланомы AJCC, предложил неопровержимые доводы, чтобы включить митотический индекс в критерии стадирования T1, основываясь на данных по результатам выживаемости, окончательно еще не установлено, как использовать этот прогностический фактор в предсказании метастатического риска в региональном сторожевом лимфатическом узле. Пока такие данные не станут доступными, рекомендуется использовать значительную информацию о предсказании метастазов сторожевого лимфатического узла, включая измерение толщины опухоли, уровня инвазии, наличия или отсутствия изъязвления и других использующихся в настоящее время критериев.

Тем не менее, стоит отметить, что недавно были представлены предварительные данные большой группы пациентов, демонстрирующие корреляцию между митотическим индексом и статусом сторожевого лимфатического узла среди пациентов со стадией меланомы T1.

Заключение

Так как гистологические особенности первичной меланомы — толщина опухоли, митотический индекс и изъязвление — являются признаками прогноза и стадирования меланомы, начальная биопсия – это важный компонент и диагностирования и стадирования.

Эксцизионная биопсия всего клинически очевидного поражения с узким 1-2 мм краем смежной нормально появляющейся кожи, является предпочтительной техникой биопсии, когда предполагается меланома.( и единственно правильной в условиях РФ. Об этом уже писано переписано. прим. Дядя Вадик)

Инцизионная биопсия может быть приемлемой для поражений больших по размеру.

Глубокая бритвенная биопсия может быть достаточной, когда поражение плоское и риск подозрения на меланому не высок.

Система стадирования меланомы AJCC рекомендует проводить биопсию сторожевых лимфатических узлов как процедуру стадирования у больных, для кого информация будет полезна в планировании последующего лечения и последующих режимов.
Особенно процедуру следует рекомендовать (и обсуждать) пациентам, у которых меланома T2, T3 или T4 стадии и клинически невовлеченные региональные лимфатические узлы (клинические стадии IB и II), а так же для пациентов с меланомой стадии T1 и вторичными признаками, связанными с увеличенным риском для микрометастазов лимфатических узлов: изъязвление, митотический индекс ≥1/ мм², или IV уровень по Кларку, особенно когда первичная меланома превышает 0,7 мм по толщине.

По мере того, как определяются все новые прогностические факторы, особенно когда многократные и непрерывные прогностические переменные будут включаться в прогнозирующие модели, стадирование меланомы потребует использования электронных прогнозирующих инструментов. AJCC начал этот шаг, запустив веб-сайт www. melanomaprognosis.org (сайта такого уже нет. прим Дядя Вадик), который обеспечивает актуарные коэффициенты выживаемости, основанные на комбинациях прогностических особенностей. Митотический индекс еще не был включен в эту прогнозирующую модель, но в будущем будет включен.

Наконец, прогностическими факторами, включенными в систему стадирования меланомы, должны быть основные критерии стратификации и результаты, сообщающие о критериях клинических испытаний меланомы. Использование непротиворечивого множества критериев облегчит сообщение способов лечения меланомы и сравнимость клинических испытаний меланомы. Потенциально это также ускорит продвижение мультидисциплинарных подходов к лечению меланомы (об этом , кстати, говорил профессор Хаим Гутман на конференции по меланоме).

Вот оригинал: https://www.skincancer.org/media/legacy/stories/melanoma_letter/MelanomaLetter_28_3.pdf

*********************

Итак, во всем мире митотический индекс определяется с «незапамятных времен».

А что у нас? А у нас все это до сих пор идет лесом, ибо «ну и чё вам это даст?»

Конечно ничего не даст, если встречаются «два одиночества» — патолог, который застрял в 90х годах и онколог, который в 2016г так и не смог познакомиться с БРАФ мутацией.

В общем, этот пост прикрепляется справа в теоретической части.

Не болейте!

З.Ы И еще, по моим наблюдениям, если в результатах гистологии что-то отсутствует, то и толщина обычно оказывается ВЕСЬМА приблизительная.