Впч ассоциированные заболевания шейки матки

    Введение
    Мировые эпидемиологические обзоры свидетельствуют о том, что рак шейки матки занимает 2-е место по распространенности среди онкологических заболеваний женских репродуктивных органов и постепенно «омолаживается». По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется около 500тыс. новых случаев рака шейки матки, из них по меньшей мере половина имеет летальный исход. Доказан тот факт, что ведущей причиной развития цервикальной карциномы является вирус папилломы человека (ВПЧ), при этом более 660 млн людей на планете являются носителями папилломавирусной инфекции (ПВИ) [1–5]. По данным современных исследований, частота инфицирования ВПЧ в возрастной группе 16–29 лет составляет 45–81%. Около 40 генотипов ВПЧ выявляются преимущественно в эпителии аногенитальной области. К счастью, у большинства людей благодаря формированию эффективного вирус-специфического иммунитета ВПЧ-индуцированные изменения носят транзиторный бессимптомный характер и чаще всего (до 90% случаев) разрешаются в течение 1,5–2-х лет. Однако у ряда пациентов вирус не элиминируется, а длительно сохраняется в тканях, что в итоге может приводить к патологической трансформации эпителия. Что касается женского полового тракта, то известно, что переходная зона (transformation zone, Т-зона) шейки матки наиболее уязвима для ВПЧ ввиду наибольшей чувствительности метапластического эпителия к различным повреждениям, включая воздействие вирусной инфекции. Этим объясняются тропность ВПЧ к цервикальному эпителию Т-зоны и повышенный риск канцерогенеза в данной области [6–9].
    Геном вируса папилломы человека представляет собой двухспиральную, скрученную в кольцо ДНК. В клетках базального слоя, которые со временем становятся постоянным источником инфицирования других эпителиальных клеток, экспрессируется 8–10 белковых продуктов, контролирующих процессы репликации, транскрипции и клеточной трансформации. Важно отметить, что в ходе адаптации к изменяющимся условиям существования и связанных с этим эволюционных превращений ВПЧ выработал различные способы обхода иммунологического надзора со стороны макроорганизма (размножение в пределах эпителия без вирусемии и цитолиза, наличие локальной иммуносупрессии за счет вирусных белков), что в ряде случаев обусловливает тенденцию к хроническому рецидивирующему течению инфекции [10–12]. Размножение вируса и синтез капсидных белков изменяют клеточный цикл и приводят к атипии клетки в течение 3-х лет с возможным развитием последующей малигнизации [13–15]. В ходе опухолевой прогрессии индуцируется многостадийный процесс генетических и эпигенетических повреждений ткани в результате длительной активации экспрессии вирусных онкобелков.
    К заболеваниям шейки матки, предшествующим инвазивной цервикальной карциноме, относят дисплазии эпителия, или цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN). Для них характерен сбой процессов дифференцировки клеток вследствие пролиферации камбиальных элементов с последующим развитием атипии, утратой полярности и нарушением гистоструктуры. Выделяют 3 степени тяжести CIN (CIN I–III) в зависимости от выраженности и глубины повреждений в эпителиальных слоях. По данным ВОЗ, распространенность CIN I в 3 раза превышает распространенность CIN II–III [2, 5, 16, 17]. Вероятно, что риск появления более глубоких патологических изменений, которые могут быть зафиксированы при цитологическом скрининге, возрастает по мере персистенции ВПЧ высокого онкогенного риска. Согласно данным литературы, после инфицирования ВПЧ CIN II–III развивается уже через 3 года у 27% женщин. Что касается анализа исходов диспластических состояний, ассоциированных с ВПЧ, было показано, что при CIN I регрессия наблюдается в 57%, персистенция – в 32%, прогрессия – в 11% случаев [17, 18].
    Развитию рака шейки матки предшествует достаточно длительный промежуток времени – около 10–15 лет, а кроме персистенции высокоонкогенного генотипа ВПЧ в интегрированной форме необходимо также наличие кофакторов канцерогенеза: сочетания нескольких генотипов вируса, высокой вирусной нагрузки, сопутствующих урогенитальных инфекций, снижения резистентности организма, курения, длительного приема гормональных препаратов, генетической предрасположенности и т. д. [2, 6, 13, 14, 19–26]. Иные авторы для ориентировочного предсказания относительно особенностей течения CIN предлагают использовать клинико-анамнестические данные и параметры ряда исследований [11, 13, 27–29], однако, по мнению ведущих исследователей, надежных методов прогнозирования течения CIN, которые бы определяли у конкретных больных возможность стойкой персистенции или прогрессии в более высокую степень дисплазии либо рак с указанием точного времени длительности процесса, в настоящее время не существует (Роговская С.И., 2012) [30].
    С учетом вышеописанного становится очевидным, что важными профилактическими мероприятиями в отношении цервикальной карциномы являются своевременная диагностика и адекватное лечение фоновых доброкачественных и предраковых заболеваний шейки матки и коррекция сопутствующих патологических состояний [6, 7, 14, 19, 30–33]. При этом неверная тактика может способствовать прогрессированию инфекционного процесса, появлению различных осложнений, ятрогенных состояний, существенным материальным затратам и снижению качества жизни пациенток. Предложено большое количество методов лечения аномально измененного эпителия шейки матки, однако ни один из них не является универсальным и безупречным. В целом же тактика ведения пациенток с цервикальной патологией стала более щадящей, но при этом для клинициста важно не отступать от принципа необходимости и достаточности.
    Обсуждая проблемы, связанные с начальными проявлениями дисплазии, следует отметить, что до сих пор алгоритм ведения пациенток с CIN I четко не определен. Поскольку CIN I характеризуется высоким уровнем спонтанной регрессии наряду с невысоким уровнем прогрессии, большинство авторов полагают, что в течение 1,5–2-х лет тактика может быть выжидательной, однако ведение пациенток требует регулярного динамического наблюдения с использованием цитологического скрининга и расширенной кольпоскопии. В подобной клинической ситуации с современных позиций целесообразным может стать использование иммуномодуляторов с противовирусной активностью, поскольку иммунный статус во многом определяет характер течения ПВИ. Иммуномодулирующие препараты призваны усиливать защитные механизмы, особенно это важно для пациентов с нарушениями иммунитета [4, 14, 32, 34]. Несмотря на кажущееся обилие иммуномодуляторов на отечественном рынке, в настоящее время выбор препаратов весьма ограничен из-за отсутствия у большинства из них убедительной доказательной базы. Учитывая данные факты, стоит обратить внимание на проверенные и хорошо зарекомендовавшие себя средства. В этом плане среди предлагаемых препаратов указанной группы отдельный интерес представляет инозина пранобекс (Изопринозин), который относится к наиболее изученным системным иммуномодуляторам, поэтому включен в Европейское руководство по лечению бородавок и кондилом и в Российский протокол ведения пациенток с ПВИ. Являясь синтетическим производным пурина, посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения препарат способствует подавлению репликации ВПЧ в эпителиальных клетках и элиминации его из организма [7, 31, 34–38]. Как иммуномодулятор, инозина пранобекс регулирует функции иммунокомпетентных клеток и активность цитокинов. Его противовирусное действие реализуется в отношении множества известных вирусов, в т. ч. ВПЧ, за счет ингибирования вирусной РНК и нарушения репликации вируса.
    Более активная лечебная тактика и показания к хирургическому вмешательству при CIN I имеют место в следующих ситуациях: неудовлетворительные результаты кольпоскопии, обширная зона поражения, персистенция CIN I более 18 мес., возраст пациентки старше 35 лет, отсутствие возможности или нежелание женщины регулярно посещать врача для динамического контроля. В подобных случаях лечение CIN I проводится с использованием методов аблации или эксцизии шейки матки (с учетом оправданности того или иного типа вмешательства).
    Планируя алгоритм лечения и понимая, что вирус находится не только в аномальном эпителии, но и во внешне неизмененных тканях по периферии очага, оптимальным стоит считать комплексное лечение, включающее не только локальное деструктивное воздействие на патологически измененные ткани, но и медикаментозную противовирусную терапию [4, 6, 7, 9, 30, 32, 39, 40]. Ранее проведенные исследования ряда ведущих отечественных и мировых научных учреждений показали, что инозина пранобекс достоверно повышает эффективность лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний, в том числе CIN и даже рака шейки матки, уменьшая выраженность клинических проявлений, ускоряя реконвалесценцию, повышая резистентность организма [2–4, 7, 14, 35–38].
    Обобщая клинический опыт, стоит признать, что основными проблемами в настоящее время являются несвоевременная и некачественная диагностика цервикальной патологии, отсутствие точных схем и однозначных рекомендаций для принятия решения о врачебной тактике, а также недостаточная приверженность пациенток к лечению [14].
    Не секрет, что зачастую психологически пациентки настроены на быстрое излечение с помощью некой «волшебной таблетки», и необходимость длительного лечения при отсутствии явных болезненных симптомов существенно снижает мотивацию следовать всем предписаниям врача. Безусловно, что в контексте достижения приемлемого результата лечения и улучшения прогноза заболевания большая роль принадлежит самому доктору, его профессионализму и умению установить контакт с пациенткой для повышения ее готовности следовать рекомендованному лечению. Между тем нередко приходится сталкиваться с полным или частичным невыполнением врачебных назначений. Безусловно, не только коммуникативные навыки врача и его способность вызвать доверие, но и лекарственная форма, переносимость, доступность препарата и ряд других факторов оказывают влияние на поведение больной. Тем не менее лишь грамотному и внимательному доктору доступно должным образом мотивировать пациенток на осмысленное, ответственное выполнение оздоровительных мероприятий, иными словами, повысить комплаентность (от англ. compliance – соблюдение, согласие, выполнение правил) – добровольное и осознанное следование пациента предписанному ему режиму лечения. Высокая комплаентность достижима в ходе взаимодействия, сотрудничества врача и пациента, что можно считать требованием современности, партнерского подхода с адекватным разделением ответственности.
    Целью нашего исследования стала сравнительная оценка эффективности лечения дисплазии легкой степени шейки матки на фоне ПВИ с учетом ближайших и отдаленных результатов и полноценности выполнения пациентками лечебных назначений.
    Материал и методы
    Нами были проанализированы результаты лечения 62 женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN I), ассоциированной с ПВИ, и показаниями к деструкции шейки матки. Возраст пациенток составил 37,0±2,8 года.
    Пациентки прошли стандартное обследование, включая расширенную кольпоскопию, ПАП-тест и/или жидкостную цитологию и морфологическое исследование биоптата шейки матки, ПЦР-диагностику (полимеразная цепная реакция) генитальных инфекций, в т. ч. генотипирование ВПЧ с вирусной нагрузкой в режиме real-time. С учетом данных обследования, при необходимости перед хирургическим вмешательством проводились санация влагалища и коррекция биоценоза.
    В ходе лечения всем женщинам была назначена аргоноплазменная коагуляция шейки матки по общепринятой методике, а также рекомендована терапия Изопринозином в дозе 2 таблетки (1000 мг) 3 р./сут в течение 10 дней за 2 нед. до аблации и через 2 нед. после нее. 
    Аргоноплазменная аблация выполнялась при условии полной кольпоскопической визуализации зоны трансформации и отсутствия расхождения между данными проведенных обследований. Использовался поток аргоновой плазмы в режиме «Спрей» мощностью 38–40 Вт. Осложнений во время процедуры не возникло ни в одном случае. По окончании вмешательства пациентки были отпущены домой с соответствующими рекомендациями.
    Путем подробного расспроса больных в процессе лечения и после него были выявлены пациентки, которые по различным причинам нарушили прием иммуномодулятора (часть из них произвольно сократили продолжительность курса, некоторые уменьшили дозировки и/или кратность приема, другие вообще отказались от повторного курса после хирургической процедуры). Таким образом, ретроспективно были сформированы 2 группы пациенток, которые в целом были сравнимы по возрасту, характеру менструального цикла, репродуктивному анамнезу: 1-ю группу составили 40 пациенток, которые прошли полноценное рекомендованное лечение, 2-ю группу – 22 больные, нарушившие режим приема Изопринозина (рис. 1).
    Контрольный осмотр с расширенной кольпоскопией и определением вирусной нагрузки проводился через 1–1,5 мес. после операции и далее в динамике через 3, 6 и 12 мес. (включая также и цитологическое исследование).
    Результаты 
    В процессе обследования пациенток с CIN во всех случаях были выявлены высокоонкогенные генотипы ВПЧ [16, 18, 31, 39, 45, 56, 59]. Сочетание ПВИ с другими клинически значимыми инфекциями гениталий имело место у 19,3% больных, включая бактериальный вагиноз, уреаплазмы, хламидии, вирусы герпеса.
    Было установлено, что в 1-й группе (со строгим режимом приема иммуномодулятора) средняя продолжительность заживления шейки после процедуры составила 45,0±3,4 дня, что сопоставимо со скоростью эпителизации у женщин без ПВИ [40]. Во 2-й группе (с нарушенным режимом приема Изопринозина) имела место тенденция к замедленной регенерации цервикального эпителия (49,0±2,6 дня, р>0,5), что, по всей видимости, было обусловлено остаточным влиянием вирусной инфекции и неадекватной иммунной реакцией тканей (рис. 2).

    Через 3 и 6 мес. в 1-й группе после комбинированного лечения у 97,5% пациенток, по данным цитологического и кольпоскопического исследований, атипичных изменений на шейке матки не выявлено. Прекращение вирусовыделения из очага отмечено уже в течение ближайших 2-х мес. в 92,5% случаев; у остальных пациенток после прогрессивного снижения вирусной нагрузки через 3, 6 и 12 мес. ДНК ВПЧ также не определялась.
    У единственной пациентки с носительством 3-х высокоонкогенных генотипов ВПЧ и исходно высоким уровнем вирусной нагрузки (6,8 Lg) через 3 мес. выявлен рецидив CIN. Помимо указанных отягощающих факторов, мы связываем трудности лечения и подобный исход в данной ситуации с существенными расстройствами в дифференцировке клеточных пластов и дистрофическими изменениями эпителия на фоне длительного гормонального дисбаланса (гипогонадотропная аменорея).
    Во 2-й группе клиническая эффективность лечения дисплазии шейки матки составила 86,4%, при этом прекращение вирусовыделения из очага в течение 3–6 мес. было достигнуто лишь в 63,6% наблюдений, у остальных больных наблюдалось снижение вирусной нагрузки до 3–5 Lg. Свидетельством персистенции и реактивации вирусной инфекции стали рецидивы атипии в тканях в виде появления ASCUS и LSIL (по The Bethesda System), мозаики, пунктации, признаков гиперкератоза и йод-негативных зон по результатам контрольных исследований. Подобные изменения в данной группе зафиксированы в течение 3–6 мес. у 3-х пациенток (13,6%, р<0,05).
    Что касается побочных эффектов в процессе приема Изопринозина, то они наблюдались лишь у 3-х пациенток из 62 обследованных, что составило 4,8%. Среди жалоб эпизодически отмечались тошнота, дискомфорт в эпигастрии, аллергические реакции в виде кожной сыпи. В ходе опроса пациенток установить связь нарушений предписанного режима приема Изопринозина с указанными побочными эффектами не удалось, они не стали поводом для отмены или отказа пациентки от приема и самостоятельно нивелировались через несколько дней. Этот факт можно считать свидетельством хорошей переносимости и высокого профиля безопасности препарата. В качестве же основных причин нарушений приема иммуномодулятора пациентками были отмечены: недопонимание важности продолжения медикаментозной терапии, забывчивость и отсутствие должного самоконтроля на фоне низкой мотивации, финансовые трудности.
    Обсуждение результатов
    Локальная деструкция очагов CIN позволяет воздействовать только на участок эпителия, где произошла клиническая манифестация инфекции, тогда как в окружающих тканях сохраняются резервуары ВПЧ в латентном состоянии, которые могут стать основой для рецидива дисплазии. Известно, что уровень остаточных поражений и рецидивов после лечения CIN составляет 5–15%, причем чаще всего они отмечаются в течение первых 2-х послеоперационных лет [2]. Если учесть, что во всех случаях у обследованных нами пациенток в качестве этиологических факторов имели место высокоонкогенные генотипы ВПЧ, то длительная стойкая персистенция вирусной инфекции могла быть ассоциирована с высокой вероятностью развития более тяжелых степеней дисплазии и дальнейшей малигнизации. В связи с этим обоснованно предположение, что адекватная иммунотерапия наряду с аблацией шейки матки способствует полноценной санации инфекционного очага и эпителизации, что закономерно снижает частоту рецидивов и прогрессирования заболевания.
    Выводы и заключение
    Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности сочетания аблативного вмешательства и иммуномодулирующей терапии Изопринозином при условии соблюдения рекомендованных схем лечения. Комбинированное использование методик деструкции и инозина пранобекса способствует удлинению межрецидивного периода, прекращению вирусовыделения, в т. ч. при наличии нескольких генотипов ВПЧ. Таким образом, подобную комплексную терапию CIN на современном этапе можно рассматривать как одну из наиболее эффективных, что согласуется с данными литературы [3, 4].
    Не вызывает сомнения, что по отношению к пациенткам, инфицированных ВПЧ, особенно типами высокого онкогенного риска, должна применяться наиболее активная диагностическая и лечебная тактика. Больные должны строго выполнять назначения врача. Соблюдение этих условий позволит ожидать полноценной реализации лечебного действия. В связи с этим к числу основных задач врача относятся информирование и создание должной мотивации пациенток, что будет залогом формирования приверженности лечению и его успешности.

Статья подготовлена при поддержке компании ООО «Тева». 

За дополнительной информацией обращаться:

OOO «Тева» Россия, 115054, г. Москва, ул. Валовая, д. 35

Тел.: + 7 (495) 644-22-34,

 факс + 7 (495) 644-22-35, 
www.teva.ru

ISPR-RU-00265-DOK