В чем актуальность впч

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ЛАВОМАКС В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ

ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Е.А. Снисаренко, И.А. Коваленко

Медицинский центр «Здравица» г. Новосибирск

Актуальность проблемы. В последнее время основной концепцией рака шейки матки является вирусная этиология, центральное место в которой занимает вирус папилломы

человека (ВПЧ). Особую значимость данной проблеме придает широкое распространение папилломавирусной (HPV) инфекции среди женщин фертильного возраста, сопровождающееся ростом числа воспалительных заболеваний генитального тракта, бесплодия, невынашивания беременности и внутриутробного инфицирования плода. Как правило, локальные показатели инфицированности тесно взаимосвязаны с таковыми для других генитальных инфекций (сифилиса, гонореи, хламидиоза, урогенитального мико-уреплазмоза и др.) (Тихонова Л.И. 1999). По имеющимся эпидемиологическим сведениям встречаемость HPVинфекции среди женщин различных этнико-географических регионов варьирует от 5% до 40% (Franco E. L., Rohan T.E., Villa L.L., 1999, Koutsky L., 1997, Schffman M.H. 1994). В США, несмотря, на высокий социально-экономический уровень, частота HPV-инфекции составляет 26% (Richardson H.et al., 2000).

Большинство исследователей отмечают значительное разнообразие типов папилломовирусов. Среди здоровых женщин, так же как и у больных раком шейки матки, чаще всего обнаруживается 16 тип вируса. Следующий по частоте является вирус 18 типа, на долю этих вирусов приходится около 50% от общего числа HPV (Human pappilomavirus).

Сведений о распространенности папилломовирусов в России практически нет, эпидемиологических исследований не проводилось. Имеются единичные локальные исследования в разных регионах, например, в Санкт–Петербурге встречаемость HPV-инфекции составила 29% (Хансон К.П., Имянитов Е.Н., 2002).

Человеческий папилломовирус – относительно маленький вирус с двуспиральной ДНК, существующий как в свободной эписомальной, так и в интегрированной форме. Когда вирусная ДНК становится включенной в ядерный материал клетки хозяина, говорят об интеграции в клетку хозяина. Только интегрированная форма HPV-инфекции способна к злокачественной трансформации, потому что вирусная ДНК берет контроль над клеточным генетическим материалом для ВПЧ-кодированных белков (Е6, Е7). Неинтегрированная инфекция является продуктивной инфекцией, так как при этом производятся не поврежденные вирусные частицы. Когда ВПЧ ДНК интегрирована, вирусные частицы не производятся и это является не продуктивной HPV-инфекцией, при этом продуктивная форма инфицирования имеет низкую вероятность развития предрака и рака. Таким образом, ВПЧ может оказывать продуктивное (с образование кондилом, папиллом) и трансформирующее (непродуктивное) действие на эпителий. Результатом трансформирующего действия могут быть внутриэпителиальные поражения, такие как цервикальная интраэтипелиальная неоплазия, рак.

Наиболее уязвимый участок для воздействия вируса является зона трансформации – участок замещения цилиндрического эпителия плоским. Возможно, эта тропность ВПЧ к клеткам, претерпевающим метаплазию, связана с их повышенной чувствительностью HPVинфекции (Auborn K.J., 2000, Nagai Y., et al., 2000). Поэтому наличие эктопии и других заболеваний шейки матки, на фоне HPV-инфекции является отягощающим обстоятельством для развития рака шейки матки.

Традиционно использующиеся методы лечения патологии шейки матки (крио-, лазеродеструкция,) без проведения противовирусной терапии недостаточно эффективны – процент рецидивов колеблется, по сводным данным литературы, от 15 до 50.

Значительное число современных подходов к лечению HPV-инфекции ставит задачу выработать методы торможения экспрессии вируса на различных стадиях. Считается, что системный подход, вне зависимости, от того первичное это лечение или дополнительное, является более эффективным и способствует излечению или профилактике рецидивов HPVинфекции (Вишневский А.С., Сафронникова Н.Р., 2002). Неудачи методов локальной деструкции и рецидивы вирусного роста, а также тот факт, что иммунодефициты являются постоянными элементами вирусных инфекций, которые влияют на тяжесть течения и исход заболевания, доказывают целесообразность иммунотерапии (Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А.,2001). Наиболее широкое применение получили интерфероны и их индукторы.

Например, по результатам рандомизированных исследований Reid R. и соавторов (1992) после внедрения в протокол дополнительной терапии интерфероном показано, что необходимость повторной лазерной хирургии снизилась с 48 до 4 % при лечении цервикальной интраэтипелиальной неоплазии, по данным Сardamakis E. и соавт. (1996) наивысшего процента излеченности при лечении ЦИН 1 (цервикальная интраэпителиальная неоплазия) – 82.97% – удалось достичь при комбинации лазерной вапоризации с использованием интерферона INFA – 2..

В этом плане заслуживает внимание использование препаратов индукторов интерферонов, к которым относится Лавомакс (активное вещество тилорон). Будучи поликлональным стимулятором, тилорон включает быстродействующее звено естественного иммунитета

– систему интерферонов и первичный иммунный ответ, активизирует клеточные иммунные механизмы, которые в совокупности прерывают размножение вирусов и других внутриклеточных агентов в инфицированных клетках или вызывают гибель и способствуют элиминации вируса. Синтез интерферонов при введении Лавомакса (пик продукции ИНФ (интерферон) в крови определяется через 20-24 часа после приема препарата) сбалансирован и контролируется организмом. Таким образом, отличительной особенностью Лавомакса как индуктора интерферона является способность вызывать длительную циркуляцию в крови терапевтических доз ИФН, которые предотвращают инфицирование незараженных клеток и создают барьерное антивирусное состояние, подавляют синтез вирусспецифических белков и внутриклеточное размножение ВПЧ. Более того, индукция эндогенного ИФН можно рассматривать как физиологический механизм ИФН-генеза.

Учитывая, что дисплазия и рак шейки матки длительно развиваются без клинических признаков поражения, а доклиническая стадия инвазивного цервикального рака в среднем составляет четыре года (Pagne, 1987), основное значение имеет раннее выявление папилломавирусной инфекции, позволяющее своевременно провести профилактические и лечебные мероприятия.

Комплексная диагностика ВПЧ-инфекции применительно к патологии шейки матки хорошо разработана и предполагает использование следующих методов:

1. Поскольку клинически выраженные маркеры ВПЧ-инфекции в виде кондилом не всегда присутствуют у ВПЧ-инфицированных пациенток, существенное значение в распознавании инфекции имеет цитологический метод, позволяющий выявить специфические клетки – койлоциты, характерные для ВПЧ-инфекции на субклинической стадии заболевания, равно как и при развернутой клинической картине поражения.

2. Расширенная кольпоскопия позволяет выявить типичную и атипичную зоны превращения, шиповидные выросты эпителия, мозаику, пунктацию, немые йоднегативные участки, атипические сосуды.

3. Разработка молекулярных методов определения ДНК ВПЧ в клетках и тканях полового тракта (полимеразная цепная реакция, Hybrid Capture) существенно повысила точность диагностики ВПЧ-инфекции, особенно при скрытом её течении, позволяет провести типирование генетических вариантов ВПЧ. Так, ВПЧ 16 типа чаще встречается в высокодифференцированных плоскоклеточных опухолях, в то время как ВПЧ 18 типа ассоциирован с плоскоклеточными опухолями низкой степени дифференцировки и аденокарциномами. У женщин старше 30 лет риск развития рака шейки матки повышается в 130 раз при наличии ВПЧ высокого онкогенного риска в сравнении с женщинами без ДНК ВПЧ (Башмакова М.А., Савичева А.М., 2002).

У 15-28% женщин с наличием ДНК ВПЧ при нормальной цитологии в течение 2 лет развивается ЦИН, а при отсутствии ДНК ВПЧ лишь в 1-3% случаев (Davidson M. et al, 1994).

Цель исследования – провести изучение клинической эффективности и безопасности препарата Лавомакс у женщин с наличием папилломавиусной инфекции.

Задачи исследования:

1..Оценить эффективность использования препарата Лавомакс в лечении папилломавирусной инфекции.

2. Выявить частоту и тяжесть возможных нежелательных эффектов препарата.

3. Оценить влияние препарата Лавомакс на динамику кольпоскопической картины (до и после лечения).

Время проведения исследования с января по ноябрь 2006 года Материалы и методы Было обследовано 35 женщин, от 17 до 45 лет, наблюдающихся с диагнозом папилломавирусная инфекция. Все женщинам было проведено комплексное обследование, включающее в себя тщательно собранный анамнез, общий и гинекологический осмотр, антропометрию, ультразвуковое исследование органов малого таза, мазки на флору и онкоцитологию, обследование на инфекции, передающиеся половым путем (бактериологический анализ, ПЦР-, ИФА-диагностика), иммунологическое исследование, гистологическое исследование по показаниям).

Социальный статус пациенток определялся в большей степени возрастом пациенток:

от 21 до 35 лет составили 60% и являлись работающими, старше 35 лет – 6 женщин (17%);

больных до 21 года было 9 девушек, что составило 25,8%, все они были студентками. Эти данные коррелируют с общеизвестными сведениями о большей распространенности папилломавирусной инфекции среди молодых женщин.

Половую жизнь в браке имели 16 человек (46%), вне брака -52%, из них двое отметили непостоянство половых партнеров. 18 женщин предохранялись презервативом, 5 – прерванный половой акт, 10 – комбинированные оральные контрацептивы, двое – не предохранялись. Таким образом, почти половина женщин не имела надежного способа предохранения от половых инфекций.

Большинство пациенток 57% не имели вредных привычек, но 15 женщин (43%) курили, у некоторых стаж курения превышал 10 лет.

У большинства обследованных женщин менструальная функция была не изменена, около 74 % имели регулярные, умеренные, безболезненные менструации. 26 % отметили нерегулярный цикл, и 17% обильность менструации.

Большинство женщин – 22 пациентки (63%) обратилось с жалобами на выделения из половых путей, разной степени давности от 10 дней до нескольких месяцев. У 54 % (19 человек) эти выделения сопровождались зудом, дискомфортом, жжением. У 5 больных отмечались боли в животе, а три пациентки жаловались на бесплодие. Лишь 4 женщины (11,5%) не имели жалоб и обратились на профилактический осмотр.

Таким образом, основными жалобами больных были выделения их половых путей, сопровождающиеся зудом, дискомфортом, жжением.

Репродуктивный анамнез представлен в таблице №1

– &nbsp– &nbsp–

Из таблицы 2 видно, что чаще всего у пациенток имелись очаги хронической инфекции в носоглотке (хронический тонзиллит) 48,5% и желудочно-кишечного тракта 37%. Большинство женщин имели несколько патологий, что говорит о низкой степени здоровья данной группы больных.

Гинекологические заболевания в анамнезе были у 32 человек, что составило 91,4%.

Структура гинекологической заболеваемости представлена в диаграмме № 1.

Диаграмма № 1 Структура гинекологической заболеваемости больных с ПВИ

– &nbsp– &nbsp–

При гинекологическом осмотре у 32 человек обнаружены патологические изменения шейки матки (эрозия шейки матки, цервициты, рубцовая деформация шейки матки), что составило 91,4%. У 13 (37%) пациенток отмечены признаки вульвита, вагинита, у 9 больных (26%) – спаечный процесс в области придатков матки. Признаки острого сальпингоофорита были выявлены у 2 женщин (5,7%), у 5 человек диагностированы миома и кисты яичников.

Таким образом, большинство больных с ПВИ имели патологию шейки матки.

Всем обследуемым был взят мазок на гонорею и флору: признаки воспаления (лейкоцитоз) были у большинства пациенток – 57% (20 человек), ключевые клетки обнаружены у 8 человек (22,8%), дрожжевые клетки у 45,7% (16 человек), и лишь у 11 человек (31%) мазок на флору был без особенностей (1 степень чистоты).

Большинство больных (15) имели две инфекции, чаще всего отмечалось сочетание ВПЧ и кандидоза, или ВПЧ и бактериального вагиноза, моно инфекция была у 8 человек, более 3 инфекций было выявлено также у 8 женщин.

Структура обнаруженных инфекций, передающихся половым путем, представлена в диаграмме № 2.

Диаграмма № 2 Структура инфекций, передающихся половым путем, выявленных у больных с ПВИ

– &nbsp– &nbsp–

Из диаграммы № 2 видно, что чаще всего ПВИ сочетается с кандидозом, уреаплазмозом, бактериальным вагинозом – маркерами местного иммунодефицитного состояния.

Иммунологическое исследование, проведенное пяти больным, подтвердило данное предположение. Было выявлено снижение абсолютного и относительного числа Тлимфоцитов менее 47% (норма 56-80%), Т-хелперов менее 21% (норма 34-44%), нарушение дифференцировки Т – лимфоцитов.

Частота выявления различных типов ВПЧ различна и представлена на диаграмме № 3.

– &nbsp– &nbsp–

Из диаграммы видно, что купирование симптомов острого воспалительного процесса влагалища и цервикального канала (гиперемия и патологические выделения) отмечено на 14 сутки у 98% женщин. Показатели мазка также улучшились у большинства на 7 сутки, а на 14 сутки практически у всех пациенток.

Проводилась видеокольпоскопия до лечения на 7 сутки и через 30 дней после окончания лечения.

Приводим наблюдение. Больная А. кольпоскопическая картина фолликулярного цервицита до лечения:

После лечения:

Больная Б.

Кольпоскопический ДЗ: Эктопия, цервицит с истинной эрозией по нижней губе до лечения:

Пример кольпоскопической картины при цервикальной интраэпителеальной неоплазии средней степени тяжести, больная Ш. Кольпоскопический ДЗ: Полная зона атипичной трансформации с формированием иоднегитивной зоны по нижней губе на 8 часах и грубой мозаики по передней губе, цервицит, после обработки люголем.

Другая пациентка Т. с наличием иоднегатвных зон, без эктопии, после обработки люголем.

Следуюший пример больная К.: эктопия на фоне выраженной диффузной гиперемии.

Диаграмма № 6 демонстрирует изменение кольпоскопической картины до и после лечения.

Диаграмма № 6 Динамика кольпоскопических данных до и после лечения

– &nbsp– &nbsp–

Из диаграммы видно, что кольпоскопические проявления цервицита после лечения исчезают, но эктопия, иоднегативные зоны, мозаика сохраняется.

Результаты лечения можно видеть в таблице № 3 Таблица № 3 Результаты лечения

– &nbsp– &nbsp–

Как видно из таблицы №3 после проведенного лечения 91,4% женщин были излечены от папилломавирусной инфекции с полным клинико-лабораторным выздоровлением Носительство вируса с клиническим улучшением отмечено у 8,6% больных. Таким образом, Лавомакс является эффективным средством лечения папилломавирусной инфекции.

Переносимость препарата в целом была хорошей, лишь у одной пациентки в первые дни приема отмечалась легкая тошнота, не требующая отмены препарата.

Хочется отметить приемлемость (комплаентность) данного лечения: прием Лавомакса 1 раз в 2 дня, хорошая переносимость, не высокая стоимость.

Выводы

1. Большинство женщин с папилломовирусной инфекцией имели отягощенный гинекологический и соматический анамнез (всего два человека были соматически здоровыми).

2. Папилломавирусная инфекция чаще сочетается с кандидозом, уреаплазмозом, бактериальным вагинозом – маркерами иммунодефицитного состояния, что подтверждается иммунологическим исследованием.

3. Среди различных типов вирусов папилломы человека чаще всего выявляется ВПЧ 16 типа, что коррелирует с данными литературы.

4. У значительного большинства женщин имелась измененная кольпоскопическая картина.

5. Практически полное исчезновение субъективных жалоб и улучшение объективной клинической картины на фоне лечения Лавомаксом происходит уже на 7 сутки.

6. Лавомакс является эффективным и безопасным средством в лечении папилломавирусной инфекции, 91,4% женщин после проведенного лечения были излечены с полным клинико-лабораторным выздоровлением, носительство вируса с клиническим улучшением отмечено у 8,6% больных.

7. Всеми пациентами отмечена хорошая переносимость препарата.

8. Отмечено удобство в применении препарата (1 раз в сутки, далее через день).

ИСПОЛЬЗУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Башмакова М.А., Савичева А.М. Папилломовирусная инфекция, 2002.

2. Бесаева Т.П., Савельева Г.М., Краснопольская К.В. и др. // Применение индукторов интерферона в патогенетической терапии эндоцервицита. – Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии, 1998., с.67.

3. Вишневский А.С., Сафронникова Н.Р. // Дискуссионные вопросы лечения папилломовирусной инфекции шейки матки. – Практическая онкология 2002. – № 3, с.166-171.

4. Голованова В.А., Новик В.И., Гуркин Ю.А. // Частота и факторы риска папилломавирусной инфекции дисплазии эпителия шейки матки у сексуально-активных девушекподростков. Вопросы онкологии -1999.- Т45, с 623-625.

5. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. – Предрак шейки матки. – М: Аэрограф-медиа, 2001. – с. 69 – 72.

6. Новик В.И. // Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг.- Практическая онкология. – 2002. – № 3 – с.156 – 165.

7. Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б. Эктопии и эрозии шейки матки. – М: Мед.Пресс-информ, 2002.

8. Руководство по охране репродуктивного здоровья под. ред. академика Кулакова В.И. – М.: Триада-Х, 2001, с 254-255.

9. Тихонова Л.И. Общий обзор ситуации с инфекциями, передаваемыми половым путем. // Вестн. дермат. венерол. – 1999.- № 2 – с 4-7.

10. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. // Современные представления о канцергенезе рака шейки матки. – Практическая онкология. – 2002. – № 3 – с. 145-152.

11. Auborn K.J. Treatment of HPV-infection // Clinic in Lab. Med. – 2000.- Vol. 20(2). – P. 407Сardamakis E., Relacis K., Dimopulos D. et al. Treatment cervical intraepethelian neoplasia (CIN) with interferon-alfa-2a CO2 laser (vaporization-conization) and isotretinon // In abstract book: 9 World Congress cervical Pathology and colposcopy. – Sydney, Australia, 1996. – P. 66.

13. Franco E. L., Rohan T.E., Villa L.L., Epidemiologic evidence and human pappilomavirus infection as a necessary cause of cervical cancer // J. Nat. Cancer Inst. – 1999/- Vol/ 91/ – P 506-511

14. Koutsky L. 1994 Epidemiology of genital human pappilomavirus infection // Amer/ J/ Med. – 1997.- Vol.102. – P. 3-8.

15., Nagai Y., et al. Persistence of HPV-infection after therapeutic conization for CIN 3// Gynecol.

Oncol. – 2000 – Vol. 79 (2). – 2 P/ 294-299.

16. Reid R. И et al. Superficial laser vulvectomy. V. Sergical debulking is enhanced by adjuvant system interferon // Am. J. Obst. Gynecol. – 1992.- Vol. 149. – P 815 – 820.