Таргетные препараты при лечении меланомы
.jpg "Таргетные препараты при лечении меланомы")
Онкологическая клиника в Москве ¦ ЛЕЧЕНИЕ МЕЛАНОМЫ В ЕВРОПЕЙСКОЙ КЛИНИКЕ ¦ Таргетная терапия меланомы
Одним из последних достижений в области борьбы со злокачественной онкопатологией стала таргетная терапия. Это принципиально новый подход к лечению опухолей, который успешно применяется онкологами при меланоме, в т.ч. и при запущенных ее стадиях.
Неотъемлемым условием назначения таких уникальных медпрепаратов, как дабрафениб (Dabrafenib), вемурафениб (Vemurafenib), траметиниб (Trametinib) и др. является положительный результат процедуры генетического тестирования меланомной опухоли на предмет наличия мутаций V600E либо V600K в гене BRAF, которые, согласно официальной статистике, обнаруживаются у 40-70% больных с данным диагнозом.
Эти лекарственные средства, именуемые ингибиторами BRAF, обеспечивают целевое, избирательное уничтожение аномально активных протеинов клеток, не причиняя вреда здоровым клеточным структурам. Благодаря этому уменьшаются размеры новообразования, облегчаются симптомы заболевания, продлевается и улучшается качество жизни пациентов.
Таргетные препараты в зависимости от нюансов конкретной клинической ситуации назначаются докторами в виде монотерапии либо комплексно. Так, к примеру, благодаря комбинации траметиниба и дабрафениба удается заметно уменьшить сроки уничтожения меланомы и сократить некоторые побочные эффекты, негативно отражающиеся на кожных покровах.
Кроме того, эксперты изучают указанную комбинацию таргетных препаратов относительно ее способности предотвратить BRAF-мутирование рецидивной меланомы после оперативного лечения у больных из группы повышенного риска, обусловленного вовлечением в онкопроцесс лимфоузлов.
Также учеными исследуется безопасность комбинации траметиниба и дабрафениба в случае необходимости применения этих средств на протяжении длительного периода времени.
Помимо таргетных препаратов, оказывающих влияние на протоонкоген BRAF, существуют медикаменты, целенаправленно воздействующие на мутацию гена C-KIT.
Этот протоонкоген выявляется примерно в 1/3 всех случаев заболевания меланомой с локализацией первичной опухоли на коже ладоней и ступней (акральная меланома), а также слизистых оболочек.
Если говорить о меланомах слизистой, KIT-мутации преимущественно встречаются при аноректальных меланомах и меланомах внешних половых органов (вкл. вагинальную локализацию).
Кроме того, относительно часто протоонкоген C-KIT выделяют при меланомных опухолях придаточных пазух носа (параназальных синусов) и носоглотки. Кстати, обычно мутация KIT не конфликтует и не пересекается с прочими онкогенными мутациями, сопряженными с развитием меланомы (NRAS-мутацией, BRAF-мутацией и т.д.). Для воздействия на эту мутацию доктора-онкологи используют таргетные препараты нилотиниб (Nilotinibum) и иматиниб (Imatinibum).
Первым препаратом таргетной терапии меланомы с мутацией NRAS является ингибитор MEK162, благодаря приему которого практически у 70% больных данной категории удается получить реакцию на лечение и добиться стабилизации заболевания.
Сейчас благодаря разработке инновационных таргетных препаратов имеется возможность терапии меланомных опухолей, лекарственное лечение которых до недавнего времени было малоэффективно.
Следует отметить, что препараты таргетной терапии меланомных опухолей не являются иммунотерапевтическими средствами как таковыми: иммунотерапия предполагает введение различных вакцин, которые способствуют усилению противоопухолевого иммунитета, а таргетная терапия основана на использовании антител к определенной мишени – к мутировавшему гену или его белковому компоненту (протеину), вызывающему рост опухоли.
+7(925)191-50-55 – европейские протоколы лечения в Москве
ЗАПРОС в КЛИНИКУ
Источник
Признаки появления меланомы
Меланома – это тип рака, который возникает в клетках человека, содержащих пигмент, так называемых меланоцитах. Этот пигмент защищает тело человека от ультрафиолетового облучения при солнечном свете. При солнечных ожогах происходит повреждение генетического материала в клетках кожи, ДНК.
Повреждения ДНК, накапливающиеся с течением времени, могут привести к неконтролируемому делению и пролиферации раковых клеток, и возникновению меланомы, злокачественного и коварного заболевания.
Первые признаки меланомы – возникновение новых родинок необычного вида или изменение цвета, очертаний или размеров существующих родинок (невусов).
Меланома может возникнуть на любом участке тела, но у мужчин чаще всего поражается спина, а у женщин – ноги.
Если родинка увеличилась в размерах, поменялся ее цвет или структура, она потеряла симметричность, кровоточит или воспалилась, зудит или покрылась коркой, срочно обратитесь к врачу-онкологу для подтверждения диагноза и лечения.
Тип назначаемого лечения от рака кожи (операция, лучевая терапия или применение различных препаратов) зависит от стадии и расположения опухолевого поражения, и состояния здоровья больного.
Лечение меланомы на разных стадиях: препараты, хирургия
Пациентам с меланомой I и II стадии проводят широкое иссечение, хирургическую операцию для удаления меланомы и края нормальной кожи вокруг очага. Также по результатам биопсии сторожевого узла удаляют лимфоузел при метастазировании рака. После хирургического вмешательства при меланоме врачи могут назначить пациентам препараты адъювантной терапии (интерферон).
При III стадии меланомы раковые клетки уже достигли лимфоузлов, и у пациента могут возникнуть метастазы. Поэтому помимо хирургического иссечения первичной опухоли и пораженных лимфоузлов назначают лекарства от меланомы. Далее мы подробнее расскажем, какие препараты применяют для таргетной терапии, иммунотерапии или биохимиотерапии.
При заболевании IV стадии предстоит тяжелая борьба за здоровье пациента, так как метастазы уже распространились по телу. Для лечения метастатической формы меланомы применяются препараты иммунотерапии или таргетной терапии, подтвердившие свою высокую эффективность и безопасность.
Виды лекарств от меланомы применяемые при иммунотерапии
Иммунотерапия – тип лечения больных меланомой, которое активирует иммунную систему для более прицельного распознавания и уничтожения раковых клеток.
Существует несколько типов лекарств от рака кожи, которые применяют в иммунотерапии.
Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИИКТ)
Это относительно новая группа перспективных препаратов для лечения метастатической меланомы. Важным свойством иммунной системы является её способность сдерживать свою активность в отношении здоровых клеток организма. Для этого используются «контрольные точки», которые представляют собой белки на мембранах иммунных клеток, и для начала иммунного ответа их необходимо «включить» (или «выключить»). Клетки меланомы иногда воздействуют на контрольные точки, чтобы предотвратить агрессию иммунной системы. Препараты ИИКТ, взаимодействуя с белками контрольных точек, помогают восстановить иммунный ответ и агрессию по отношению к клеткам меланомы.
В соответствии с обновленными рекомендациями Национальной всеобщей онкологической сети США (NCCN) по терапии меланомы (2016 г.), в качестве первой линии лечения неоперабельной или распространенной меланомы специалисты рекомендуют использовать ингибиторы контрольных точек (checkpoint immunotherapy) и BRAF-таргетную терапию для пациентов, имеющих мутацию в гене BRAF.
Ингибиторы PD-1
Пембролизумаб (Keytruda) и Ниволумаб (Opdivo) – препараты, которые нацелены на мембранный клеточный белок PD-1 (рrogrammed cell death 1) из Т-клеток иммунной системы, которые обычно помогают иммунным клеткам не атаковать другие клетки в организме. Блокируя PD-1, эти препараты усиливают иммунный ответ против клеток меланомы. Использование данных средств уменьшает размеры опухоли и повышает продолжительность жизни (хотя еще достоверно не уставлено, могут ли эти лекарства вылечить меланому). Эти препараты предназначены для внутривенного применения. Из традиционных побочных реакций могут отмечаться слабость, кашель, тошнота, кожный зуд, снижение аппетита, запоры, боли в суставах, диарея. Более серьёзные осложнения наблюдаются реже. Основное действие препаратов – снижение торможения иммунной системы. В связи с этим побочные эффекты могут возникать, когда иммунная система начинает атаковать другие органы: лёгкие, кишечник, печень, эндокринные органы, почки – тогда развиваются опасные для жизни осложнения, что может потребовать отмены лекарств. Иммунотерапия ингибиторами PD-1 при меланоме, по отзывам специалистов, имеет хорошие перспективы и требует дополнительного масштабного изучения.
Ингибитор CTLA-4
Ервой (ипилимумаб) также активирует иммунный ответ, но имеет другую мишень, белок CTLA-4. Блокируя его активность, препарат противодействует росту раковых клеток.
Предназначен для внутривенного использования 1 раз в три недели. У пациентов с меланомой, которая не может быть удалена хирургическим способом или распространяется на другие части тела, препарат увеличивает продолжительность жизни, хотя до сих пор не ясно, способен ли он излечивать меланому. Кроме распространённых побочных реакций, этот препарат намного чаще, чем ингибиторы PD-1, способен вызывать серьёзные побочные эффекты, провоцируя атаку иммунной системой кишечника, ЦНС, печени, кожи, глаз, эндокринных органов, что может быть сопряжено с опасными для жизни осложнениями.
Препараты, применяемые при мутации BRAF
Более чем 50% случаев меланомы характеризуются присутствием мутаций гена BRAF, поэтому для лечения рака назначают средства так называемой таргетной терапии. Это новые препараты для лечения меланомы, ингибиторы сигнальной трансдукции: Зелбораф (вемурафениб), Мекинист (траметиниб), Тафинлар (дабрафениб), Котеллик (кобиметиниб).
Тафинлар (Dabrafenib), Мекинист (Тrametinib), Зелбораф (Vemurafenib) – группа противоопухолевых препаратов, которая проявляет эффективность в отношении опухолей с мутацией гена BRAF. Данные иммунопрепараты относятся к ингибиторам протеинкиназы, применяются у взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой. Зелбораф назначают больным с преимущественным метастазированием опухоли в головной мозг. Использование этих средств возможно в случае BRAF-позитивных меланом, когда проведение хирургического лечения опухоли невозможно.
Котеллик также назначают в комбинации с Зелборафом для лечения неоперабельной или метастатической формы заболевания. Эти лекарства подавляют сигналы, которые проходят от одной молекулы к другой, убивая раковые клетки. Зелбораф и Тафинлар ингибируют активность белков, образуемых мутировавшими генами BRAF. Мекинист и Котеллик блокируют рост раковых клеток и снижают их выживаемость. Таргетные препараты, назначаемые при меланоме, не вредят здоровым клеткам, как это случается при химио- или лучевой терапии, и существенно увеличивают длительность жизни больных.
Препараты выпускаются в таблетках и предназначены для перорального приёма. Из побочных эффектов могут наблюдаться кожные реакции в виде сыпи и акнеформного дерматита, слабость, повышенная утомляемость, периферический отек, тошнота и рвота. Возникновение острых токсических проявлений со стороны сердца, легких, печени и почек требует отмены препарата.
Цитокины (интерферон-альфа и интерлейкин-2)
Лекарственные средства от меланомы этого класса включают цитокины (интерферон альфа и интерлейкин-2), онколитические вирусы (имлигик) и т.д.
Цитокины представляют собой белковые соединения, которые в целом повышают иммунитет. Рекомбинантные версии цитокинов – интерферон-альфа и интерлейкин-2 (IL-2) – иногда используются для лечения пациентов с меланомой в виде внутривенных вливаний, реже – в домашних условиях в виде подкожных инъекций.
При распространённых меланомах интерферон-альфа и IL-2 уменьшают размеры опухолей примерно у 10–20% пациентов при использовании в качестве монотерапии. Эти препараты также могут быть использованы вместе с химиотерапевтическими препаратами при IV стадии меланомы. В этом случае такое сочетание носит название биохимиотерапии. Побочные эффекты могут включать гриппоподобные симптомы: лихорадку, озноб, выраженную слабость, снижение показателей периферической крови. IL-2, особенно в высоких дозах, может привести к задержке жидкости в организме и отекам, в связи с чем использование высоких доз IL-2 возможно только в стационарах и медицинских центрах, имеющих опыт использования этих средств.
Препараты для лечения меланомы представлены различными средствами, целью которых является угнетение опухолевого роста. Лучшим иммунопрепаратом при меланоме окажется тот, эффективность которого будет соответствовать его безопасности
После хирургического лечения и некоторых ранних стадий меланом. Интерферон-альфа иногда может быть использован в качестве адъювантной терапии после оперативного удаления меланомы для предотвращения её рецидива. По статистике, это может отсрочить развитие рецидива, однако до конца не ясно, увеличивает ли это выживаемость. Интерферон эффективен при использовании высоких концентраций, однако многие пациенты не переносят побочных эффектов при терапии высокими дозами: лихорадку, озноб, боль, депрессию, чувство усталости, токсическое действие на сердце и печень. Применяться этот препарат должен под контролем специалиста, имеющего опыт использования этого лекарства.
Во всех случаях при принятии решения об использовании адъювантной терапии интерфероном пациент и врач должны соизмерить потенциальную выгоду и риск побочных эффектов от этого лечения.
Также при меланоме проводят биохимиотерапию, которая представляет комбинацию химиотерапии и интерлейкина-2, интерферона или обоих препаратов. Лечение часто приводит к сокращению размеров опухоли, облегчает состояние пациентов и увеличивает безрецидивный период. Однако этот метод не имеет широкого применения в клинической практике, онкологи охотнее назначают новые препараты для лечения распространенного рака кожи.
В настоящее время проводятся различные исследования по разработке новых лекарств и комбинированных типов лечения от меланомы.
Источник
Меланома кожи – довольно агрессивная опухоль. Тем не менее, полностью вылечить меланому вполне возможно. После того, как новообразование диагностировано, удалена и получено гистологическое подтверждение его злокачественности, лучше всего пройти глубокое обследование, чтобы выявить возможные метастазы. Ведь методы лечения и перспективы терапии зависят от распространенности процесса.
Хирургическое вмешательство
Операция – это стандарт лечения меланомы на ранних стадиях, пока опухоль расположена локально и не сформировала отдаленных метастазов. Если при исследовании дерматоскопом у врача появляются подозрения на злокачественную природу новообразования, опухоль иссекают на всю глубину кожи и отправляют на биопсию. Если исследование под микроскопом подтверждает меланокарциному, рубец иссекают повторно, площадь удаляемых тканей будет зависеть от обнаруженной толщины опухоли.
В случае когда толщина опухоли превышает 0,75 мм делают биопсию так называемого сторожевого лимфоузла – одного из группы регионарных лимфоузлов, принимающих лимфоток от пораженной области тела. Если в биоптате обнаруживаются злокачественные клетки, удаляют весь лимфоколлектор. Пациенту рекомендуют углубленное обследования для поиска отдаленных метастазов, а хирургическое лечение дополняют медикаментозным.
Поскольку иссечение меланобластомы для проведения биопсии не требует общего наркоза, оно практически не имеет противопоказаний. Если же процесс затрагивает лимфоузлы и требует их удаления, операция может быть противопоказана, если соматическое состояние пациента не позволяет провести общий наркоз.
Хирургическое лечение не показано в ситуации, когда одномоментное удаление опухоли невозможно: пораженные лимфоузлы представляют собой спаянный с окружающими тканями конгломерат, который нельзя отделить. Чаще всего не показана операция и когда есть отдаленные метастазы в кости, головной мозг, печень. Крайне редко такой очаг представляет собой единичное образование. Обычно в этих случаях назначают медикаментозную терапию.
Категорически нельзя удалять подозрительные на меланому образования лазером, с помощью электрокоагуляции и другими методами, не оставляющими материала для гистологического исследования.
Иммунотерапия
Назначается в качестве адъювантной (вспомогательной) терапии после операции при имеющемся поражении лимфоузлов, либо как основной метод лечения в случае нерезектабельной меланомы. Иммунопрепараты запускают естественный процесс распознавания и уничтожения опухолевых клеток. На сегодня это основа системного лечения.
Традиционно для иммунотерапии меланомы использовались препараты интерферона альфа (Реаферон, Лайфферон и другие). В процессе лечения пациент проходит 2 фазы. Во время фазы индукции организм «насыщается» альфа-интерфероном: высокие дозы препарата вводят по пять дней в неделю в течение месяца. Далее переходят на поддерживающую терапию, когда относительно невысокие дозы лекарства вводят три раза в неделю. Эта фаза продолжается 11 месяцев.
Кроме препаратов интерферона альфа в лечении меланомы применяют и препараты интерлейкина, но их используют относительно редко из-за высокой токсичности.
В последние годы появилось новое средство – ипилимумаб. В России он зарегистрирован с 2016 года и отечественные клинические рекомендации призывают относиться к нему с осторожностью, тогда как международные исследования говорят о повышении эффективности иммунотерапии при сочетании альфа-интерферонов и ипилимумаба.
Таргетная терапия
Современные иммунопрепараты при меланоме не просто усиливают иммунный ответ, но блокируют белки, вырабатываемые опухолевыми клетками, которые делают рак «невидимым» для системы иммунитета. Такая разновидность иммунотерапии называется таргетной. Чтобы лечение меланомы было успешным, нужно провести молекулярно-генетическую диагностику. Она определит мутации в конкретных генах (например, в BRAF возможны мутации в 15 участках). И только после этого исследования назначают тот или иной препарат:
- Вемурафениб (торговое наименование Зелбораф);
- Кобиметиниб (Котеллик);
- Дабрафениб (Тафинлар);
- Траметиниб (Мекинист);
- Нивалумаб (известен под торговым наименованием Opdivo, который в некоторых интернет-публикациях почему-то звучит как Апдива);
- Пембролизумаб (Китруда).
Средства могут применяться как самостоятельно, так и в комбинациях, конкретные схемы лечения назначает врач.
Лучевая терапия
Традиционная ЛТ как самостоятельный метод используется редко. Назначается для уменьшения риска рецидива в области регионарных лимфоузлов, если в процесс было вовлечено 4 или более лимфатических узлов, либо опухоль проросла за пределы капсулы одного из них. Также облучение области черепа используют для терапии метастазов, правда, сведения об эффективности этого воздействия противоречивы.
Но существует современный метод лучевой терапии, который называется стереотаксическая радиохирургия или гамма-нож. Он используется при поражении сетчатки или единичных метастазах в головной мозг. Термин «стереотаксическая» означает, что учитывается расположение очага относительно анатомических ориентиров черепа во всех трех измерениях. Грубо говоря, компьютер создает объемную модель головного мозга пациента с имеющимися внутри метастазами и рассчитывает направление, плотность и интенсивность узкого пучка радиоактивного излучения, который уничтожает раковые клетки. Гамма-нож можно использовать при наличии 3 – 10 метастатических очагов менее 2 см в диаметре.
Химиотерапия
Меланома крайне плохо поддается химиопрепаратам, поэтому химиотерапия при меланоме используется редко. Обычно показание к такому лечению – невозможность провести лечение другими методами при нерезектабельной (неудаляемой) или метастатической форме. Либо ХТ назначается в качестве второй линии, когда становится ясно, что эффективно лечить опухоль иммунопрепаратами не получается.
Используются препараты:
- Дакарбазин;
- Темозоломид (Темодал, Темамид, Темцитал, Тезолом, Астроглиф);
- Арабинопиранозилметил нитрозомочевина (Араноза);
- Цисплатин (Кемоплат, Платинол, Платидиан, Онкоплатин, Бластолем);
- Винбластин (Велбе);
- Паклитаксел (Таксол, Таксакад, Абитаксел, Интаксел);
- Карбоплатин (Паракт, Кемокарб, Карботера).
Препараты вводятся внутривеннокапельно, продолжительность применения 1 – 5 дней, длительность 1 курса химиотерапии от 21 до 35 дней в зависимости от конкретного лекарства (или их комбинации) и состояния пациента.
Подходы к терапии
Алгоритм лечения меланомы зависит от стадии развития болезни.
| Стадия | Критерии | Методы лечения |
| 1 – 2 | Толщина опухоли > 4 мм, лимфоузлы не задействованы, метастазов нет | Удаление опухоли на всю толщину кожи с отступом до 2 см от края |
| 3 | При любой толщине опухоли в процесс вовлечены лимфоузлы | Удаление опухоли, удаление всех регионарных лимфоузлов с окружающей клетчаткой. Адъювантная иммунотерапия. Если метастазы обнаружены более чем в 3 лимфатических узлах, либо прорастают пределы капсулы лимфоузла – адъювантная лучевая терапия для профилактики рецидива. |
| 4 | Любая толщина опухоли, затронуто любое количество лимфоузлов, есть отдаленные метастазы. | Таргетная терапия как основной метод лечения. При одиночных метастазах в головной мозг (до 10 узлов диаметром менее 3 см) – гамма-нож. Если нет возможности провести таргетную терапию – химиотерапия. |
При изолированном поражении конечности при неэффективности иммуно и таргетной терапии как альтернативный вариант может быть предложена изолированная гипертермическая перфузия конечности с мелфаланом. Эта процедура выполняется только в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», Москва и ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова», Санкт-Петербург. Пораженную конечность изолируют от общего кровотока, подключают к оксигенатору и теплообменнику. Кровь насыщается кислородом подогревается до 40 – 41 градуса. Далее в кровь добавляют высокие дозы химиопрепаратов – поскольку обрабатывается изолированная от системного кровотока область, не затрагивая весь организм, дозировки могут быть гораздо выше чем при обычном применении. Тем не менее, метод считается паллиативным, то есть направлен на продление жизни, но не на полное излечение.
При обширном поражении лица и нежелании пациента делать операцию и последующую пластику, меланому можно смазывать кремом Имиквимод (Кераворт, Алдара).
Лечение меланомы кожи, особенно на ранних стадиях – задача решаемая. При местнораспространенных формах, 5-летняя выживаемость достигает 90%. Но после излечения нужно пожизненно избегать солнца, используя солнцезащитные кремы с высоким SPF и ежегодно проходить осмотр у дерматоонколога.
Источник
