Практическая онкология журнал меланома
Меланома кожи является редкой опухолью в детском возрасте и составляет около 0,3—0,9% всех злокачественных опухолей до 14 лет [1, 2]. С возрастом заболеваемость возрастает. При распределении по полу отмечено незначительное преобладание девочек [3].
Опухоль локализуется по всему кожному покрову. Наиболее частой локализацией являются конечности (50%), почти в равной степени нижние (24%) и верхние (25%), и туловище (24%) [4].
К настоящему времени установлено существование как спорадических, так и семейных форм меланомы, общей биологической особенностью проявления которых является развитие опухоли на фоне расстройств пигментации кожи или без каких-либо предшествующих изменений на ней. Эти наследственные синдромы, интегральной частью которых является меланома, включают в себя синдром семейных диспластических невусов, нейрокожный меланоз, нейрофиброматозы (NF1, NF2), синдром базально-клеточного невуса, синдром Гаднера, пигментная ксеродерма, синдром «семейного рака» (синдром Линча II), Li—Fraumeni синдром [5]. В 1—2% случаев меланома имеет наследственный характер [6]. Наличие в семье родственников с меланомой повышает риск развития заболевания в 2—3 раза [6].
Описаны гены, ответственные за развитие опухоли. Ген CDKN2A локализуется на коротком плече хромосомы 9 (9р21) и кодирует два белка — p16INK4A и P14ARF [7]. Эти белки контролируют клеточный цикл. Кроме того, описаны семьи с мутацией гена CDK4. Мутации приводят к инактивации генов и наследуются по аутосомно-доминантному типу [3]. Мутации гена CDKN2A были выявлены в 20—40% семей, имеющих 3 заболевших родственника и более, а также у 15% пациентов с первично-множественной меланомой [6, 7].
В зависимости от возраста у детей выделяют врожденную, инфантильную, детскую и пубертатную форму меланомы. Врожденная и инфантильная меланома является крайне редкой. Врожденная меланома развивается у плода de novo. Кроме того, описано трансплацентарное поражение плода при наличии метастатической меланомы у матери [8, 9].
Как у взрослых, так и у детей изменение внешнего вида пигментного невуса должно настораживать врача в отношении возможности развития меланомы. Изменения включают быстрое увеличение размера пигментного невуса (особенно вертикальный рост), изъязвление или кровотечение, изменение цвета, выпадение волос, зуд, увеличение регионарных лимфатических узлов и появление сателлитов [3].
Стандартные диагностические критерии, известные как ABCD-критерии, включают: асимметрию кожного элемента (asymmetry — А), неровные границы образования (border irregularity — В), пестрый, неоднородный цвет (color variegation — С), диаметр более 6 мм (diameter greater than 6 mm — D). Соответствие изменений этим критериям позволяет диагностировать меланому в 65% случаев у взрослых [10]. Диагностика, стадирование и лечебные подходы в целом у детей и у взрослых не отличаются [11, 12].
При гистологическом исследовании первичной опухоли учитывают степень инвазии опухоли по Кларку и толщину опухоли по Бреслоу [13, 14]. Толщина опухоли по Бреслоу отражает вертикальный размер опухоли и измеряется в гистологических препаратах с помощью окуляр-микрометра от верхней точки наружного слоя опухолевых клеток до клеток, наиболее глубоко проникших в толщу дермы. Различают опухоли толщиной менее 0,75 мм, толщиной 0,76—1,5; 1,6—3 мм и более 3 мм [14].
В 2001 г. опубликована система стадирования меланомы кожи, разработанная Американским объединенным комитетом по раку [15]. Данная система используется как у взрослых пациентов, так и у детей, и включает наиболее важные прогностические факторы (табл. 1).
Для локализованной формы заболевания определены новые критерии оценки толщины опухоли; подчеркивается, что изъязвление является важным фактором, влияющим на прогноз. При поражении лимфатических узлов в качестве основных факторов прогноза рассматриваются их количество, метод выявления (клинический или при гистологическом исследовании), наличие изъязвления на поверхности первичной опухоли. Показано, что у пациентов с метастатическим поражением лимфатических узлов и изъязвлением первичной опухоли отдаленные метастазы развиваются чаще, чем у больных с поражением лимфатических узлов, но без изъязвления опухоли. Для пациентов с метастатической меланомой вводится характеристика метастазов по локализации и учитывается активность лактатдегидрогеназы [15].
У детей трудно отличить меланому от других пигментных образований не только клинически, но и гистологически. Приходится проводить дифференциальную диагностику с веретеноклеточными невусами (Спитц невус), атипичными и диспластическими невусами, галоневусами, травмированными невусами, пиогенными гранулемами, гемангиомами и ангиопапилломами [3].
Лечение меланомы кожи зависит от распространенности заболевания и включает хирургическое удаление опухоли, химиотерапию, иммунотерапию и лучевую терапию [13, 16].
Хирургический метод лечения является ведущим в терапии первичной меланомы кожи. На ранних стадиях заболевания радикальное удаление опухоли, как правило, приводит к излечению большинства пациентов [3, 13]. Границы отступа зависят от толщины опухоли. Так, согласно рекомендациям Общенационального объединения онкологических центров США, при меланоме in situ границы отступа составляют 0,5 см, при толщине опухоли менее 1 мм — 1 см, при толщине опухоли 1,01—2 мм — 1—2 см, при толщине опухоли более 2,01 мм — 2 см [17].
Результаты последних рандомизированных исследований у взрослых пациентов показали, что профилактическое иссечение лимфатических узлов не влияет на общую выживаемость, при этом оно приводит к большому числу послеоперационных осложнений. В связи с этим проведение профилактического иссечения регионарных лимфатических узлов в настоящее время не рекомендуется [13, 18]. Показаниями к иссечению регионарных лимфатических узлов являются наличие их клинического увеличения и выявление микрометастазов при проведении биопсии сторожевых лимфатических узлов [16, 19].
В последние годы для лечения различных онкологических заболеваний стали широко использовать интерферон (ИФН-α). Основные механизмы лечебной активности ИФН-α у онкологических больных обусловлены его способностью подавлять пролиферативную активность опухолевых клеток, стимулировать процесс их созревания, восстанавливать сдерживающий контроль за пролиферацией, повышать экспрессию опухолевых антигенов. Одно из крупных исследований (ECOG 1684) предусматривало изучение эффективности ИФН-α2b у больных с меланомой IIB и III стадий и имеющих высокий риск рецидива. ИФН-α2b применяли в дозе 20 млн МЕ/м2 в сутки внутривенно 5 раз в неделю в течение 4 нед и далее в поддерживающей дозе 10 млн МЕ/м2 в сутки подкожно 3 раза в неделю в течение 48 нед [20].
Лечение распространенной меланомы остается нерешенной проблемой. Дакарбазин является наиболее эффективным препаратом у детей и у взрослых [21]. Другие химиопрепараты, такие как винкристин, циклофосфамид, цисплатин, этопозид также могут быть активными у некоторых больных.
Хорошую перспективу имеет применение биотерапевтических технологий, в первую очередь это генная терапия и противоопухолевая вакцинация.
Лучевая терапия редко используется в терапии первичной меланомы кожи у детей. Обычно ее применяют с паллиативной целью при метастазах в различных органах [3].
Целью настоящей работы являлось изучение отдаленных результатов лечения детей с меланомой кожи в Республике Беларусь.
Нами проанализированы результаты лечения детей с меланомой кожи с 1991 по 2011 г. Клинико-терапевтическая характеристика больных представлена в табл. 2.
Всего пролечены 23 ребенка: 10 мальчиков и 13 девочек, средний возраст составил 8 лет 5 мес (1—15 лет). Радикальное иссечение как единственное лечение (включая экономное иссечение с последующим реиссечением) было выполнено у 19 детей.
У 4 детей при метастазах в регионарных лимфатических узлах или при подозрении на таковые одновременно с широким иссечением произведена лимфодиссекция. У 3 из них выявлены множественные метастазы в лимфатических узлах. Им дополнительно проводили химиотерапию и/или биотерапию и лучевую терапию. Одному из этих детей (11 лет) проводили химиотерапию дакарбазином в комбинации с тамоксифеном. Всего проведено 4 курса химиотерапии с интервалом 3—4 нед. После завершения химиотерапии провели биотерапию Интроном А (ИФН-α2b) до 6 мес. Второму пациенту (12 лет) провели биотерапию Интроном А согласно рекомендациям EPOG-1684 и лучевую терапию в суммарной дозе 36 Гр на пораженную зону лимфатического аппарата [20]. У третьего ребенка (6 лет) имелась невероятно большая пигментная меланома кожи передней брюшной стенки (толщина опухоли 22 мм) с множественными метастазами в лимфатических узлах обеих подмышечных областей (рис. 1).
Рисунок 1. Компьютерная томограмма органов грудной клетки и живота больной 6 лет с пигментной меланомой кожи передней брюшной стенки с метастазами в лимфатических узлах обеих подмышечных областей: а — меланома кожи передней брюшной стенки толщиной 22 мм с переходом на апоневроз; б — массивное метастатическое поражение подмышечных лимфатических узлов с обеих сторон. Больной провели 4 сеанса общей гипертермии с введением дакарбазина в курсовой дозе (системная термохимиотерапия) [22].
Сеансы системной термохимиотерапии проводили на базе ГУ «НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова» под общим наркозом в сочетании с нейролептаналгезией. Время выхода в режим 41 °С составляло в среднем 35—45 мин. Температура тела контролировалась датчиками, установленными в прямой кишке, в наружном слуховом проходе и при необходимости в пищеводе. При достижении этой температуры начиналось охлаждение головы обдувом холодного воздуха (4 °С). Необходимый температурный режим поддерживался не менее 60 мин [13, 22].
Отдаленные результаты лечения оценивали по методу Каплана—Мейера.
Больные в целом удовлетворительно переносили лечение. Осложнений при проведении операции и химиобиотерапии отмечено не было. Практически у каждого второго больного на введение Интрона А была температурная реакция (≥38 °С), легко купируемая жаропонижающими препаратами. Сеансы общей гипертермии с химиотерапией удовлетворительно переносились пациенткой.
Умерли 2 детей от прогрессирования опухолевого процесса в течение 2 лет. Остальные больные живы без признаков болезни. Сроки наблюдения составляют 1—20 лет (медиана наблюдения 73 мес).
Бессобытийная 10-летняя выживаемость детей в этой значительной группе составила 90% (рис. 2).
Рисунок 2. Бессобытийная выживаемость детей с меланомой кожи. Полученные результаты лечения не уступают данным литературы и свидетельствуют о более хорошем прогнозе лечения меланомы у детей по сравнению со взрослыми.
В настоящее время унифицированной лечебной тактики для лечения детей с метастатическими формами меланомы кожи нет. Несмотря на химиорезистентность, меланома является иммуногенной опухолью, что обусловливает применение иммунобиотерапии (интерлейкин-2, ИФН-α2b, дендритная вакцина и др.) [23]. При этом использование общей гипертермии и химиотерапии как компонента мультимодальной терапии может оказаться перспективным [22].
Таким образом, меланома кожи у детей и подростков является редкой солидной патологией. Широкое иссечение опухоли, как правило, приводит к выздоровлению у подавляющего числа больных при неметастатических формах заболевания. Химио- и/или биотерапия, а также лучевая терапия могут быть применены при лечении метастатических форм заболевания.
Необходимо кооперированное исследование для оптимизации лечебной стратегии для этой категории больных.
Источник
Меланома относится к разряду высокозлокачественных опухолей и составляет 1—4% всех онкологических заболеваний [11]. При этом в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи меланома занимает особое место [3]. За последние 40 лет заболеваемость меланомой кожи в мире возросла примерно в 3 раза. В России за последние 15 лет также отмечается неуклонный рост заболеваемости (на 70%) [3]. Так, структурно составляя не более 4% всех форм рака кожи, на ее долю приходится от 65 до 79% всех летальных исходов в группе злокачественных опухолей кожи [2, 6, 7, 15]. Это объясняется способностью данного вида опухоли не только к местному рецидивированию или проявлению регионарных лимфогенных метастазов, но и, в значительно большей степени, к развитию отдаленных метастазов [1, 2, 6, 7]. Так, по данным С. Balch и соавт. [15], к моменту выявления заболевания у каждого четвертого пациента уже регистрируют метастазы.
Меланома — третья по частоте причина метастазов в коже после рака молочной железы и рака легкого [16—18, 23]. Кожные и подкожные метастазы появляются примерно в 2—10% случаев [25], в некоторых исследованиях эта цифра выше и составляет 18% [24].
Метастазы могут быть первым клиническим признаком заболевания, на который обращает внимание врач [12, 18]. По сообщениям ряда авторов [5, 8, 9], у 2% больных с метастазами меланомы первичный очаг остается невыявленным. По мнению G. Milton и соавт. [21], этот процент более высок, достигая 5,7% у мужчин и 2,5% у женщин. Метастазы чаще всего встречаются у мужчин в возрасте 30—50 лет в первые два года от начала заболевания. Как правило, отдаленные метастазы появляются сравнительно быстро от момента начала заболевания, однако у ряда больных метастазы в коже могут возникнуть через длительные сроки. В подобных редких случаях не исключена и возможность длительного постепенного развития уже возникшего метастатического процесса [5].
Метастазы в коже могут быть единичными или множественными, располагаться вблизи первичного очага или отдаленно от него. Окраска, величина и консистенция их различны. При лечении больных с данной нозологией отмечается множественный характер поражения метастазами узловой формы роста, при этом метастазирование происходит, как правило, в различные анатомические области. Узловые метастазы реализуются как лимфогенным, так и гематогенным путем и представляют собой внутри- или подкожные узлы круглой или овальной формы величиной от 0,5 до 2—4 см в диаметре. Развивается кожный метастатический процесс, как правило, постепенно [4].
При лечении внутрикожных метастазов меланомы возможно применение хирургического лечения, лучевой терапии, лазерной хирургии, комбинированного лечения. Однако при появлении новых очагов болезни в коже их применение становится сомнительным. Применение традиционных методов, таких как лучевая терапия и химиотерапия, при лечении множественного метастатического поражения приводит к снижению эффективности при каждом последующем курсе лечения, при этом риск развития тяжелых осложнений оказывается значительным. Применение же хирургического лечения при внутрикожных метастазах меланомы зачастую оказывается невозможным. Рост метастазов на фоне неэффективности традиционных методов лечения ухудшает прогноз жизни больных, способствует появлению впоследствии болевого синдрома, отека, интоксикации, что отрицательно сказывается на общем и психоэмоциональном состоянии больных, и снижению качества их жизни. В последнее время в литературе все больше стало появляться работ о применении фотодинамической терапии (ФДТ) в лечении больных с данной нозологией [19, 20]. Так, S. Sheleg [24] описывает опыт применения фотодинамической терапии с помощью хлорина е6 у больных с внутрикожными метастазами меланомы, у всех 14 пациентов, вошедших в исследование, была отмечена полная регрессия опухолевых узлов, при этом у 8 получен полный эффект после одной процедуры лечения, а у 6 потребовалось проведение повторных курсов [24]. В.Л. Филинов [10] использовал внутритканевую фотодинамическую терапию с фотосенсом метастазов меланомы в коже. При применении внутритканевой фотодинамической терапии у 24 больных с внутрикожными метастазами меланомы получена полная регрессия 197 метастазов и частичная регрессия 100.
А.Ф. Цыб и соавт. [13] используют контактные методики фотодинамической терапии при лечении кожных метастазов меланомы. Лечение проведено у 62 больных с 59 внутрикожными очагами и 21 подкожным очагом. В результате лечения внутрикожных метастазов объективный ответ (ПР+ЧР) получен в 72,9%, клинический выигрыш (ПР+ЧР+Ст) — в 98,3%. При лечении подкожных метастазов объективный ответ (ПР+ЧР) получен в 28,5%, клинический выигрыш (ПР+ЧР+Ст) — в 95,2% [13].
В МНИОИ им. П.А. Герцена разработана методика пролонгированной фотодинамической терапии. Данная методика применяется для лечения больных с внутрикожными метастазами меланомы.
Подведение световой энергии к опухолевому очагу осуществляется дистанционно или контактно с помощью волоконно-оптической системы доставки света с макролинзой. Выбор способа облучения зависит от топографии и характера роста метастатического узла. Поверхностное облучение осуществляется дистанционно с захватом окружающих здоровых тканей вокруг опухолевого очага. Контактное облучение проводится больным с подкожным расположением опухолевых очагов, у которых над поверхностью метастатического узла имеется неизмененная нормальная кожа. Облучение осуществляется с компрессией тканей над опухолевым узлом, тем самым уменьшается расстояние между опухолевым очагом и источником лазерного излучения со сдавлением кровеносных сосудов, что делает здоровые ткани над опухолевым очагом более «прозрачными» для лазерного излучения. Для лечения пациентов, вошедших в исследование, использовались методики как контактного, так и дистанционного способа подведения лазерного света.
В качестве источника лазерного излучения используется отечественная лазерная терапевтическая установка ЛФТ-675-БИОСПЕК (ООО «Биоспек», Россия) с длиной волны 675 нм. При проведении лечения используется отечественный фотосенсибилизатор фотосенс — сульфированный фталоцианин алюминия — производства ФГУ «ГНЦ НИОПИК».
На первом этапе лечения больным в условиях полузатемненного помещения осуществляется внутривенное капельное введение препарата фотосенса в дозе 0,4 мг/кг массы тела больного. Облучение опухолевых очагов проводится через 2 ч после введения фотосенсибилизатора с использованием дистанционного или контактного облучения. В последующем осуществляют повторные сеансы ФДТ с интервалом в 24 ч. Курс лечения в среднем включает 7 сеансов облучения.
Расчет параметров лазерного облучения происходит с помощью разработанных оригинальных таблиц, с учетом размера и топографии опухолевого узла. Плотность энергии лазерного облучения, подводимой к опухоли, за один сеанс ФДТ составляет 150—250 Дж/см2.
Проведено лечение 21 больного с 114 внутрикожными метастазами. Женщин было 13 (61,9%), мужчин — 8 (38,1%). Возраст больных варьировал от 38 до 73 лет. Средний возраст больных составил 51,3 года. У всех пациентов зарегистрированы множественные внутрикожные метастазы меланомы: у 15 больных выявлено от 3 до 5 опухолевых очагов, у 4 — от 6 до 10, у 2 — от 11 до 15. Локализация опухолей на коже туловища и верхних конечностей была у 9, нижних конечностей — у 7, головы — у 5 пациентов. У всех больных диагностированы пигментные внутрикожные очаги размером от 2 до 10 мм. У 17 больных опухолевые очаги имели размер от 2 до 5 мм, у 4 больных — от 6 до 10 мм.
Всем больным до начала ФДТ выполнено хирургическое лечение с последующими курсами иммунотерапии (6 больных) и химиотерапии (18). У всех больных отмечено прогрессирование опухолевого процесса в виде появления внутрикожных и подкожных метастатических узлов в сроки от 1,5 до 2 лет после установления диагноза. После прогрессирования опухолевого процесса и появления внутрикожных метастазов проводились курсы химиотерапии — без эффекта. Во время курса ФДТ дополнительное противоопухолевое лечение не проводилось.
Результаты лечения оценивали через 1 и 2 мес после ФДТ (см. таблицу).
Полная регрессия (полное разрушение опухолевых узлов) всех метастатических узлов получена у 8 (38%) больных, частичная регрессия (разрушение более 50% опухолевых узлов) — у 11 (52,4%), стабилизация (резорбция менее 50% от первоначального размера опухоли) — у 2 (9,6%). У 21 больного удалось полностью разрушить 55 опухолевых узлов (48,2%), частично — 47 (41,2%) и стабилизировать 12. Все больные прослежены в сроки до 6 мес.
В этот период времени в группе полной регрессии не было отмечено прогрессирования процесса в виде появления новых очагов. В сроки до 3 лет прослежено 7 больных: у 4 с частичной регрессией проводились повторные курсы ФДТ и лекарственное противоопухолевое лечение, у 3 с полной регрессией при динамическом наблюдении не выявлено рецидива в зоне светового воздействия после проведенного лечения.
ФДТ по разработанной методике является эффективной как средство локального воздействия на внутрикожные и подкожные метастазы меланомы. Применение ФДТ позволило получить объективный клинический эффект (полная и частичная регрессия опухоли) у 89% больных с внутрикожными и подкожными метастазами меланомы, у которых на фоне ранее проводимой традиционной терапии отмечена резистентность опухолей к проводимому лечению.
Источник
