Мутация гена braf при меланоме
- Частота и виды мутаций в гене BRAF
- Cтатус мутации гена BRAF и выбор тактики лечения
Частота и виды мутаций в гене BRAF
Частота мутаций в гене BRAF при меланоме кожи, по данным разных исследователей, варьирует от 30-40% до 70%. Наиболее распространенной (69-94% случаев) разновидностью BRAF-мутаций является V600E – замена валина на глутамин в 600-м кодоне. Эта мутация представляется доминирующей, но далеко не единственной разновидностью нарушений BRAF [14, 15]. Второй по частоте является мутация V600К – ее частота может достигать 5-10%. Мутации V600D и V600R встречаются значительно реже.
Cтатус мутации гена BRAF и выбор тактики лечения
За последние годы достигнуты значительные успехи в изучении патогенетических основ развития меланомы и сделан огромный шаг к выявлению новых потенциальных молекулярных мишеней. Открытие молекулярной мишени BRAF и понимание ее роли в патогенезе меланомы легли в основу разработки нового класса препаратов – низкомолекулярных ингибиторов мутированного фермента BRAF. Использование этих препаратов позволяет блокировать патологически активированный сигнальный каскад, который запускается мутацией BRAF V600, и, таким образом, тормозить развитие опухоли. Следует особо отметить, что воздействие данной группы препаратов на опухолевые клетки с нормальной последовательностью BRAF, напротив, может сопровождаться патологической активацией каскада RAS-RAF-MEK-ERK и провоцировать рост меланомы. Этот феномен свидетельствует об исключительной важности достоверной диагностики статуса гена BRAF.
BRAF ингибиторы не должны использоваться в тех случаях, когда статус мутации BRAF не определен или мутация не обнаружена!
Следует подчеркнуть, что ингибиторы BRAF и MEK зарегистрированы к применению только для терапии метастатической формы меланомы. В настоящее время отсутствуют данные по использованию ингибиторов BRAF и MEK в адъювантном режиме, поэтому они не могут быть рекомендованы пациентам, перенесшим (условно-)радикальное удаление первичной меланомы и метастических очагов.
В рандомизированных клинических исследованиях ингибиторы BRAF – вемурафениб и дабрафениб – продемонстрировали значительное преимущество по сравнению со стандартной химиотерапией в отношении частоты объективных ответов, продолжительности жизни без прогрессирования и общей продолжительности жизни у пациентов с метастатической меланомой и подтвержденной мутацией гена BRAF, ранее не получавших системного лечения (см. рис. 2). Полученные результаты привели к пересмотру международных клинических рекомендаций, которые включили эти препараты в современные стандарты лечения метастатической меланомы кожи с BRAF мутацией.
Результаты последних исследований показали, что двойное ингибирование сигнального пути MAРK, которое достигается при одновременном использовании ингибиторов BRAF и MEK, обладает более высокой эффективностью по сравнению с ингибитором BRAF в монорежиме. Важно отметить, что помимо более высокой эффективности комбинация препаратов снижает вероятность развития резистентности к проводимой терапии и отдельных нежелательных явлений, в том числе плоскоклеточного рака кожи. В рамках клинического исследования coBRIM было подтверждено, что комбинированная терапия с использованием препаратов вемурафениб и кобиметиниб в 90% случаев позволяет достичь ответа на терапию у больных BRAF+ метастатической меланомой. У каждого второго пациента более года отсутствовали признаки прогрессирования заболевания, а общая выживаемость приближалась к 2 годам (рис. 3).
Сходные результаты были продемонстрированы в исследованиях дабрафениба и траметиниба. В частности, исследование COMBI-V (дабрафениб+траметиниб vs монотерапия вемурафенибом) продемонстрировало значимой увеличение общей продолжительности жизни у пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с применением вемурафениба без ингибитора MEK (25.6 мес. vs 18 мес.; рис. 4, табл. 1). В клиническом испытании COMBI-D сравнивалась эффективность комбинации дабрафениб+траметиниб по отношению к монотерапии дабрафенибом в сочетании с плацебо. Примечательно, что в этом исследовании были зарегистрированы практические идентичные показатели общей продолжительности жизни (25.1 мес. vs 18.7 мес.; рис. 5, табл. 1).
Определение статуса гена BRAF является обязательным компонентом выработки тактики лечения всех пациентов с неоперабельной/метастатической меланомой кожи.
Рисунок 2. Результаты рандомизированного исследования BRIM-3: сравнение эффективности вемурафениба и дабрафениба в 1-й линии терапии метастатической меланомы с мутацией BRAF.
Рисунок 3. Результаты рандомизированного исследования coBRIM: сравнение эффективности комбинации кобиметиниба+вемурафениба и вемурафениба+плацебо в 1-й линии терапии метастатической меланомы с мутацией BRAF.
Рисунок 4. Результаты клинического исследования COMBI-V: (дабрафениб+траметиниб vs монотерапия вемурафенибом).
Рисунок 5. Результаты клинического испытания COMBI-D: эффективность комбинации дабрафениб+траметиниб по отношению к монотерапии дабрафенибом в сочетании с плацебо.
Сводные данные по всем исследованиям представлены в таблице 1.
| Исследование | COMBI-d | COMBI-v | ||
|---|---|---|---|---|
| Препарат(ы) | Д + T | Д + пла | Д + T | В |
| Кол-во пациентов, n | 211 | 212 | 352 | 352 |
| Медиана ВБП, мес. | 11,0 | 8,8 | 12,6 | 7,3 |
| Медиана ОВ, мес. | 25,1 | 18,7 | 25,6 | 18,0 |
| Медиана ОВ, ЛДГ≤ВГН | Нет анализа | НД | 21,5 | |
| Медиана ОВ, ЛДГ>ВГН | 10,8 | 8,9 | ||
Сокращения: В – вемурафениб, К – кобиметиниб, Д – дабрафениб, Т- траметиниб, пла – плацебо, НД – не достигнута, ВГН – верхняя граница нормы.
Таким образом, использование BRAF/MEK ингибиторов у пациентов с мМК, имеющей BRAF мутацию, представляет первый успешный пример персонализированной терапии, изменившей представление о мМК как об опухоли, рефрактерной к лекарственному лечению. Эти препараты пришли на смену химиотерапии и стали новым стандартом лечения меланомы с BRAF мутацией, что подтверждает ранее сформулированный постулат о необходимости разработки различных подходов к лечению для различных молекулярно-генетических подтипов меланомы. Появляются результаты исследований таргетных препаратов и при других типах меланомы, имеющих альтернативные мутации (NRAS, cKIT). Можно ожидать, что определение молекулярно-генетического портрета опухоли уже в ближайшее время станет неотъемлимой частью разработки стратегии лечения каждого пациента, имеющего диагноз «меланома».
На сегодняшний день все существующие BRAF и MEK ингибиторы зарегистрированы на территории Российской Федерации и, при соответствующем лекарственном обеспечении, с успехом могут быть использованы для терапии мМК. Профиль безопасности этих препаратов позволяет использовать их в амбулаторных условиях.
Статьи:
- Г.Ю. Харкевич. Вемурафениб в лечении метастазов меланомы в головной мозг. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена, 6, 2014.
- Г.А. Франк et al, Первое Всероссийское молекулярно-эпидемиологическое исследование меланомы: результаты анализа мутаций в гене BRAF. Архив Патологии, 3, 2014.
- С.А. Проценко et al, Современные возможности персонализированной терапии метастатической меланомы кожи. Современная онкология №3, том 16, 2014.
- Larkin J et al. Update of progression-free survival and correlative biomarker analysis from coBRIM: Phase 3 study of cobimetinib plus vemurafenib in advanced-BRAFmutated melanoma; Poster presentation at ASCO 2015.
- Robert C, et al. Ann Oncol. 2015; 26 (suppl 6) [abstract 3301].
- Flaherty K, et al. J Clin Oncol. 2016; 34 (suppl; abstr 9502).
- Hauschild A, et al. Poster presented at ESMO 2014, Abstract 1092PD.
- Robert, C. LBA4 Oral presentation at ESMO 2015.
Источник
Если меланома обнаружена на ранней стадии, как правило, заболевание можно излечить, но для большинства пациентов на поздних стадиях заболевания прогноз неблагоприятен. Мутация гена BRAF, обнаруженная в клетках рака кожи – меланоме, может дать очень важную информацию онкологу прежде всего, об эффективной иммунотерапии. Если в опухоле не обнаружена данная мутация, то пациенту скорее всего будет эффективна стандартная терапия рака кожи: операция и последующая химиотерапия.
Химиотерапевтические препараты на протяжении многих лет остаются стандартом терапии метастатической и неоперабельной меланомы.
К сожалению, проводимые на протяжении нескольких десятков лет исследования не выявили эффективных схем и препаратов для терапии поздних стадий меланомы.
Однако за последние несколько лет в терапии метастатической меланомы произошёл качественный скачок, результатом которого стало появление новых классов препаратов, уже вошедших в современные международные и Израильские рекомендации – моноклональные антитела и ингибиторы белка BRAF – первые препараты, которые блокируют специфический путь развития меланомы при мутации в гене BRAF.
Анализ мутации гена BRAF при меланоме
Кто является кандидатом для данной диагностики: Пациенты, у которых диагностирована меланома, которым необходимо принять решение о лечении препаратами группы ингибиторов RAF.
Назначение теста: Анализ мутации BRAF помогает онкологу в принятии решений об назначении препаратов группы ингибиторов RAF.
Мутация BRAF
Одна из данных мутаций называется BRAF. Мутацию «Браф» обнаруживают при помощи молекулярно-диагностических методов. Предварительно во время операции забирается небольшой фрагмент ткани, полученные фрагменты опухоли фиксируют в парафиновых блоках. Эти блоки можно нарезать очень тонкими долями и размещать на стеклах. Врачи ищут границу между нормальной и измененной тканью.
BRAF – это ген, который вместе с рецепторами эпидермального фактора роста (EGFR) отвечает за один из сигнальных путей в клетке. В нормальной клетке сигнальный путь находится в неактивном состоянии, поскольку факторы роста связаны со своими рецепторами EGFR. При развитии мутации патологический ген начинает продуцировать активированный белок. Этот белок запускает механизм избыточного переноса сигнала к факторам роста. Результатом является в несколько раз ускоренное размножение клеток и рост новообразования.
Новые препараты в лечении меланомы
Препараты Зельбораф и Вемурафениб разрабатывались специально для блокирования мутированного гена BRAF. После их внедрения генетическая проверка приобрел большое диагностическое значение. Он может выявляться не только при меланоме, но и в случаях с опухолями поджелудочной железы, яичников, прямой кишки.
Во время тестирования препаратов была отмечена положительная динамика выживаемости больных. Также значительно снизилась скорость метастазирования в сравнении с группой пациентов, не принимавших препараты целевой терапии.
В отдельных случаях при использовании целевых препаратов опухоль регрессировала вплоть до полного исчезновения. К сожалению, спустя некоторое время меланома давала рецидив, что вынуждает специалистов искать дополнительные препараты для ее лечения.
Диагностика меланомы на мутацию BRAF
Меланому необходимо своевременно выявлять и рано начинать ее лечение. В противном случае новообразование быстро прогрессирует и рано дает метастазы в другие органы. Такие пациенты редко живут больше нескольких месяцев. Если верить статистике, то только один пациент из четырех проживает больше года после обнаружения метастатической меланомы.
По данным разных исследователей, мутация BRAF обнаруживается примерно в 44-70% случаев. Терапия, направленная на подавление мутации BRAF, дает хорошие результаты во многих случаях. Все меланомы, при которых у пациентов обнаруживается патологический ген BRAF, называются BRAF-позитивными. Очень важно сделать все анализы на определение данной мутации у пациентов, меланома которых является распространенной или не может быть удалена хирургическим путем.
Современные препараты целевой терапии воздействуют на новообразование независимо от того, где оно располагается. Прием таких препаратов позволяет значительно продлить среднюю продолжительность жизни пациентов с распространенными меланомами.
Вемурафениб / Зелбораф
Комбинация Кобиметиниб и Зелбораф® (вемурафениб), исследуемая в настоящее время, оказывает более выраженный терапевтический эффект у больных на поздних стадиях меланомы в сравнении с применением Зелборафа в режиме монотерапии.
Зелбораф стал первым таргетным (целевым) препаратом, предназначенным для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, наличие которой определяется с помощью прошедшего валидацию теста, например, cobas 4800 BRAF Mutation Test. Зелбораф не может применяться у больных меланомой с «диким» типом BRAF.
О препарате Кобиметиниб
Кобиметиниб был разработан для избирательного блокирования активности белка MEK, одного из звеньев цепи белков внутри клетки, которая представляет собой сигнальный путь, участвующий в процессах деления и регулирующий срок существования клетки. Кобиметиниб связывается с белком MEK, в то время как Зелбораф связывается с мутантной формой белка BRAF, ещё одним представителем этого сигнального пути, что позволяет прервать аномальное распространение сигнала, запускающего рост опухоли.
Кроме комбинации с Вемурафенибом, применение Кобиметиниба при меланоме изучается в Израиле в настоящее время также в сочетании с несколькими другими препаратами, в том числе воздействующими на иммунную систему при различных видах опухолей, включая немелкоклеточный рак лёгкого и колоректальный рак.
Если выявлена мутация
В наше время существуют экспериментальные препараты, принцип действия которых основан на устранении дефективного белка BRAF. Таким образом, если подтверждается наличие данной мутации, такого пациента можно включить в программу исследования нового препарата
Получить прайс клиники
Просто заполните форму, и наш медицинский консультант отправит вам персональное предложение!
Преимущества лечения в Израиле
Множество пациентов выбирают медицину Израиля за наши навыки, опыт, скорость обработки запроса и новейшие технологии. Наши пациенты получают лучшее лечение, потому что:
- Ежедневный консилиум, где хирурги, онкологи и другие эксперты обсуждают пациентов один за другим. Таким образом, каждый пациент получает персональные рекомендации, основанные на мнении нескольких врачей.
- Каждый пациент может попросить “второе мнение” – рассмотрение его документации врачом другой клиники.
- Новейшие компьютерные технологии 3D для замены костей, робот-ассистируемые операции, малоинвазивная хирургия и новейшие протоколы лечения.
- ПЭТ КТ и ПЭТ МРТ сканирование, точнейшие УЗИ и лабораторные тесты, лучшее в мире оборудование и огромный опыт его применения.
- Персональная медицина, четкая логистика визита и связь с врачом после выздоровления.
- Доступ к новаторскому лечению через наши исследования и клинические испытания.
- Персональный менеджер-переводчик, прозрачная финансовая отчетность, приглашение и план лечения до прилета в Израиль.
Источник
В норме ген BRAF вместе с факторами роста и гормонами участвует в регуляции деления клеток за счет активации специфического сигнального пути. Если же его структура изменяется, то процесс деления выходит из-под контроля. Мутации в гене BRAF выявляются при различных видах рака, однако на первом месте в списке онкологических заболеваний стоит меланома. Определить статус гена при данной болезни крайне важно, так как от этого будет зависеть дальнейшая тактика лечения.
Частота и виды мутаций BRAF
По данным разных авторов, BRAF мутация встречается от 30% до 70% пациентов, которым поставлен диагноз «меланома». При этом изменения в гене могут быть самыми разнообразными. Всего известно более 40 BRAF мутаций, но наиболее часто (около 90% всех случаев) выявляется замена аминокислоты валина на аминокислоту глутамина в кодоне 600. Соответственно, такая мутация называется BRAF V600E. Второе по популярности изменение в гене при меланоме – это замена аминокислоты валина на аминокислоту аспарагин в том же кодоне. Такая мутация обозначается V600K.
Методы диагностики
Выявить мутации BRAF можно при помощи молекулярно-генетических методов диагностики. Для проведения исследования необходим образец тканей меланомы кожи, в которых содержится не менее 20% опухолевых клеток. Как правило, такой материал поступает в лабораторию после удаления, после чего он фиксируется в формалине и заключается в парафиновые блоки. Перед определением мутаций необходимо выполнить пробоподготовку. Материал извлекается из парафина, затем выполняется процесс экстракции ДНК, которая исследуется.
Базовым методом, который позволяет выявить мутации в гене BRAF, является полимеразная цепная реакция (ПЦР). Это исследование является относительно простым и дешевым, обладает хорошей чувствительностью и специфичностью, однако имеет существенный недостаток. Один анализ позволяет определить только одну мутацию BRAF. Если же стоит задача выявить несколько мутаций, то исследование придется повторять.
Более совершенным считается секвенирование, при помощи которого можно установить точную последовательность ДНК целого гена. Данный метод более затратный и требует дорогостоящего оборудования, но при этом он позволяет одновременно выявить все мутации в гене BRAF за одно исследование. Среди недостатков секвенирования можно отметить риск получить ложноотрицательный результат (выявляется в 2%-10% случаев) из-за присутствия в материале большого количества нормальных клеток с неизмененной ДНК.
Зачем определять BRAF мутацию при меланоме
Определение мутации в гене BRAF имеет важное значение при подборе лечения меланомы. Одним из современных методов является таргетная терапия, которая направлена на устранение конкретного механизма образования опухолевых клеток. В случае с меланомой применяются ингибиторы мутированного фрагмента гена BRAF, которые прерывают цепочку биохимических реакций и не дают опухоли развиваться дальше. При назначении таких препаратов определение статуса гена BRAF должно проводиться в обязательном порядке. При отсутствии мутации дорогостоящее лечение окажется неэффективным, а в некоторых случаях может и ускорить прогрессирование опухолевого процесса.
Препараты из группы ингибиторов BRAF могут применяться только при лечении метастатической меланомы. При этом не изучена эффективность лечения в адъювантном режиме, поэтому такие препараты не назначают пациентам, у которых выполнялось хирургическое удаление опухоли или метастазов, а также химио- и лучевая терапия.
Первыми зарегистрированными препаратами из группы ингибиторов BRAF, которые начали применяться при лечении метастатической и неоперабельной меланомы, стали вемурафениб и дабрафениб. При проведении клинических испытаний, они показали очень хорошие результаты. В настоящее время применяется комбинированное лечение меланомы, при котором, кроме ингибиторов BRAF назначаются ингибиторы МЕК. Такое сочетание позволяет максимально замедлить прогрессирование заболевания и увеличить продолжительность жизни пациентов.
Несмотря на большие успехи в лечении меланомы, все еще остаются нерешенными несколько проблем. Во-первых, отсутствуют эффективные методы терапии, которые можно применять при отсутствии мутаций в гене BRAF. Во-вторых, при назначении ингибиторов BRAF у пациентов спустя некоторое время развивается устойчивость к такому лечению, и меланома начинает снова прогрессировать.
Запись
на консультацию
круглосуточно
Источник
