Гистология родинки в инвитро

Меланоцитарные опухоли кожи представляют собой гетерогенную группу доброкачественных и злокачественных новообразований со специфическими клиническими, морфологическими и генетическими признаками. Клинически и с точки зрения здравоохранения, злокачественные меланомы являются значимой группой злокачественных опухолей кожи в связи с высокой тенденцией к лимфогенному и гематогенному метастазированию. Частота меланом составляет 1,8-2,2 на 100 тыс. населения и 1% от числа всех злокачественных новообразований. Меланомы возникают у женщин гораздо чаще, чем у мужчин. 

В 50-е и 60-е годы ХХ века считалось, что при обнаружении меланомы пациент имеет плохой прогноз, но с середины 1970-х годов выживаемость при этом заболевании в развитых странах значительно возросла. Это связано не только с ранней диагностикой, но и с программой Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по первичной и вторичной профилактике заболевания. 

Преимущественной локализацией меланомы у женщин являются нижние конечности (голень), у мужчин – туловище (чаще спина); у лиц обоих полов старшей возрастной группы (65 лет и старше) меланома локализуется преимущественно на коже лица. В значительном большинстве случаев (примерно у 70% пациентов) меланома развивается на месте врожденных или приобретенных невусов, и только у 28-30% – на неизмененной коже (melanoma cutis de novo). 

При подозрении на меланому обязательно проводят биопсию пораженного очага с последующим гистологическим исследованием, оценкой краев резекции опухоли. Определяющим в диагностике является морфологическое исследование удаленного очага с последующим иммуногистохимическим исследованием. 

В дифференциальной диагностике меланомы принято использовать ИГХ исследование биоптатов для оценки экспрессии панели маркеров, которые в комплексном применении обеспечивают максимальную чувствительность и специфичность иммуноморфологического исследования. Такой комплекс маркеров чаще включает протеин S-100, Melan А (MART-1), HMB-45, SOX-10, а также некоторые другие. 

Протеин S-100 впервые был идентифицирован в 1965 г. B.W. Moore и получил свое название благодаря растворимости в 100% насыщенном растворе сульфата аммония. Относится к группе кальций связывающих белков с молекулярной массой 21 кДа, которые участвуют в клеточном цикле, дифференцировке, в процессах взаимодействия цитоскелета с мембраной, выполняют как внутриклеточные, так и внеклеточные функции. Экспрессируется шванновскими клетками периферической нервной системы, гистиоцитами с антиген-презентирующей функцией типа клеток Лангерганса, адипоцитами, хондроцитами, меланоцитами, миоэпителиальными клетками, клетками мозгового вещества надпочечников, фолликулярными дендритными клетками. Протеин S-100 локализуется в клеточной мембране, цитоплазме, ядре. С диагностической точки зрения, белок S-100 рассматривается как чувствительный, но неспецифический маркер меланоцитов (может выявляться в клетках других опухолей: липосарком, хондросарком, шванном и пр.), в дифференциальной диагностике экспрессия протеина S-100 используется в панели с другими маркерами меланомы. Ген Меlan A/MART-1 (Melanoma Antigen Recognized by T-cells 1) кодирует белок с молекулярной массой 20-22 кДа, связанный с эндоплазматическим ретикулумом и премеланосомами, распознаваемый Т-лимфоцитами. Гликопротеин Меlan A/MART-1 локализуется на внутренней мембране премеланосом 1, 2, 3-го типов. Меlan A/MART-1 является более специфичным маркером, чем белок S-100, поэтому его включают в стандартную панель для типирования меланом. 

HMB-45 (Melanosome) – специфический меланосомный антиген (Melanosome Specific Antigen, MSA), который взаимодействует с чувствительной к нейроаминидазе олигосахаридной боковой цепью гликоконъюгата. Кодирует белок GP100 с молекулярной массой 10 кДа, который локализуется на внутренней мембране премеланосом 1, 2, 3-го типов, обнаруженный моноклональным антителом HMB-45. Он является высокоспецифичным маркером меланоцитарной дифференцировки, однако HMB-45 менее чувствителен, чем Меlan A. 

SOX-10 (member of the sex-determining region Y-related HMG-box family) – белок, кодируемый геном на 22-й хромосоме (22q13.1), является ядерно-транскрипционным фактором, участвующим в регуляции миграции клеток нервного гребня на этапах эмбриогенеза, в дифференцировке клеток меланоцитарной линии. Экспрессия ядерного белка SOX-10 сохраняется в клетках с признаками глиальной и шванновской дифференцировки, миоэпителиальных клетках слюнных, бронхиальных, эккриновых и молочных желез, а также наблюдается в тучных клетках различных тканей и органов, как в ядре, так и в цитоплазме. Исследованиями последних лет показано, что SOX-10 является более специфичным и чувствительным маркером меланом обычного, веретенообразного и десмопластического подтипов по сравнению с протеином S-100. Рутинно используемые маркеры меланомы HMB-45 и Меlan A/MART-1 в десмопластической меланоме выявляются в 10% случаев, в то время как чувствительность и специфичность SOX-10 для определения десмопластической меланомы составляет до 98%. 

В ряде случаев дополнительно проводится определение экспрессии следующих маркеров: 

MiTF (Microphthalmia-associated Transcription Factor) – известного, как основной белок класса E спирали петли спирали 32 или bHLHe32, кодируемый геном MITF. Член семейства транскрипционных факторов микрофтальмии, регулирующих гены, которые кодируют ферменты меланогенеза. Является ведущим регуляторным меланоцитарным ядерным белком, регулирующим экспрессию белков: тирозиназы и связанного с тирозиназой белка TYRP1 (Tyrosinase-related protein 1), а также MART-1, GP-100. Высокая экспрессия MiTF наблюдается в 81-100% меланом, однако экспрессия часто отрицательна в вариантах из десмопластических и веретенообразных клеток. 

PNL2 (Melanoma Associated Antigen) – белок, присутствующий в цитоплазме активированных меланоцитов и меланоцитарных опухолей. Антитела к PNL2 обладают высокой чувствительностью для выявления метастатической меланомы (87%), в отличие от антител к НМВ-45 (76%) и антител к MART-1 (82%). Используется для выявления внутриэпидермальных невусов, в то время как дермальный компонент сложных невусов не реагирует с антителами к PNL2.

Литература

Гистологическое исследование биоптатов кожи при наиболее тяжелых и распространенных заболеваниях, трудно поддающихся лечению из-за неясности пато- и гистогенеза многих из них (аллергические заболевания кожи, болезни обменного характера, генетически детерминированные заболевания, неинфекционные эритематозные, эритематозно-сквамозные и папулезные болезни, везикулобуллезные (везикулопустулезные) болезни, сосудистые поражения, болезни соединительной ткани, гранулематозные, инфекционные, вирусные и паразитарные болезни кожи). 

В диагностике неонкологических болезней кожи большое значение имеет морфологическое (патогистологическое) исследование. Известно более тысячи неопухолевых заболеваний кожи, многие из которых, сходные по клиническим проявлениям, имеют разную этиологию и морфологическую картину. Биопсийное исследование дает возможность диагностировать заболевание на разных этапах его развития, определить стадию процесса, форму той или иной болезни. 

Гистологическое исследование в дерматологии имеет свои методологические границы. В части случаев установить точный диагноз при морфологическом исследовании биоптата невозможно. Лишь немногие дерматозы, кроме опухолей, имеют характерное (специфичное) гистологическое строение. Чаще гистологическая картина позволяет только предполагать той или иной диагноз, а может быть совершенно неспецифичной. 

Значение гистопатологического исследования часто заключается в подтверждении клинического диагноза или исключении тех дерматозов, диагностика которых основывалась на клинической картине заболевания. 

Наибольшие трудности встречаются при гистологическом исследовании большой группы неинфекционных воспалительных дерматозов. При чешуйчатом и красном плоском лишае, красной волчанке гистологические изменения обычно специфичны, однако гистологический диагноз может быть только предположительным. При розовом лишае и парапсориазе гистологические изменения всегда неспецифичны. В случаях инфекционных заболеваний (глубокие микозы, туберкулез, сифилис) клинический диагноз может быть установлен только после применения более точных (ПЦР, иммунофлуоресценция) дополнительных методов определения возбудителя. 

Сочетание клинических и морфологических данных делает клиническую диагностику возможной даже в тех случаях, когда изменения в структурах кожи не являются характерными. 

Наиболее информативное гистологическое исследование возможно при получении патологоанатомом детальных клинических данных, включая дифференциальный диагноз и фотографии пораженного очага. Важно корректно провести биопсию пораженного очага. Гистологическое исследование полностью развившегося патологического элемента более информативно, чем исследование свежего или развивающегося элемента. Как правило, не рекомендуется включать нормальную ткань в участок биопсии (У.Ф. Левер, 2014) – многие дерматозы характеризуются гистологическими изменениями нижней части дермы и подкожной жировой ткани. Если на коже имеется несколько типов высыпных элементов, для точного гистологического диагноза целесообразно исследовать все. 

Первый этап диагностики любого поражения кожи включает анализ анамнеза, симптомов, возникновения и течения заболевания, его продолжительности, локализации патологических изменений и других факторов экзогенного или эндогенного характера, в том числе эндокринных, обменных, нервных и иммунных нарушений. Большое значение имеют данные о давности заболевания, сезонности и склонности к рецидивам. 

Пребывание больных в эндемичных районах позволяет установить диагноз инфекционных дерматозов (лейшманиоза, лепры, тропических трепонематозов и др.); работа с животными позволяет заподозрить глубокую трихофитию, сибирскую язву. Контакт с неблагоприятной профессиональной средой (углеводороды, химические соединения) обусловливает возникновение профессиональных дерматитов, экземы, меланодермий.

Литература

1. Буллезные дерматозы (вопросы клинико-морфологической диагностики иморфогенеза по данным электронной и атомносиловой микроскопии). Под ред. В.И. Прохоренкова, А.А. Гайдаша, Л.Н. Синицы. – Красноярск: ООО «ИПЦ «КАСС». 2008;188. 
2. Грэхем-Браун Р., Бурк Д., Канлифф Т. Практическая дерматология. Пер. с англ. под ред. Н.М. Шаровой. – М.: Изд. «МедПресс-информ». 2011:360. 
3. Дерматовенерология. Национальное руководство. Под ред. Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова, О.Л. Иванова. – М.: Изд. «ГЭОТАР-Медиа». 2011:1024.  
4. Клиническая дерматовенерология: в 2-х т. Под ред. Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова. – М.: Изд. «ГЭОТАР-Медиа». 2009. 
5. Самцов А.В. Акне и акнеформные дерматозы: монография. – М.: Ют-Ком. 2009:288. 
6. Цветкова Г.М., Мордовцева В.В., Вавилов A.M., Мордовцев В.Н. Патоморфология болезней кожи. – М.: Изд. «Медицина». 2003:496. 
7. Elder D.E. et al. Lever’s Histopathology of the Skin. 11th edition. 2014:1544.

Зачем пересматривать гистологию

Вадим, добрый вечер!

Кратко: муж, 28 лет. Двое маленьких детей, один из которых на инвалидности. Мужу ставят диагноз — меланома. Кроме мужа никого нет. С диагнозом знакомы два дня, прошу помочь разобраться.

Месяц назад мужу удалили родинку в Военном госпитале в Москве, гистология выполнялась в Инвитро. Вот что было написано в заключении Инвитро.

Сложный диспластичный пигментный невус преимущественно из баллонообразных клеток с педжетоидной мелоноцитарной дисплазией 2 ст. Резекция в пределах неизменных тканей.

Рекомендуется консультация онкоморфолога.

(Вообще, если опустить сам факт проблемы, то остается вопрос: неужели в Военном госпитале нет своей лаборатории? прим. Дядя Вадик)

Муж поехал в Герцена, результат пришел другой:

Эпителиоклеточная неизъявленная пигментная меланома, 3-й уровень инвазии по Кларку, толщина по Бреслоу — 0,75 мм, с умеренной лимфоидно-плазмоклеточной инфильтрацией, низкой митотической активностью. Удалено в пределах здоровых тканей.

Два совершенно разных диагноза. Отвез стекла и блоки на Каширку, чтобы получить третье мнение. Результата еще нет. Не хочется терять время. Назначили узи живота, мрт мозга, кт легких, сканирование костей.

Вы уже человек опытный, хоть и не врач, но как вы думаете, с чего нам стоит начинать? Прочитала про ПЭТ К/Т на вашем сайта. Стоит заменить им все обследования? А что дальше? Израиль не потянем, в семье сложный ребенок. Где лучше всего лечат меланому в России? Каков прогноз с данными цифрами? Будем благодарны за ответы. Мужа нужно спасать, кроме него у нас никого нет.

И последний вопрос: онколог не осматривал мужа на предмет других родинок (а зачем? Пациент ведь не просит… прим Дядя Вадик), но лично мне не понравились еще штук 6 — все большие и черные. Особенно на месте недавнего солнечного ожога после поездки в Тайланд, они появились сразу же. Их все 6 удалять? Если ли у вас контакт хорошего дерматолога-онколога в Москве.

Будем благодарны за ответ.

Светлана, доброе утро!

С разу «в лоб» — прогноз с такой стадией в большинстве случаев БЛАГОПРИЯТНЫЙ, если диагноз будет подтвержден в таких же рамках.

Бывает всяко конечно, но если брать пример с меня, то это мой диагноз, а я вчера был на очередном осмотре (и по этому сразу вам не смог ответить, т.к. мы закончили уже ночью) и у меня все хорошо, чего и вам желаю!

Я бы все таки в первый раз сделал ПЭТ КТ, а потом через пол года уже УЗИ. Вы не написали где была родинка, т.к. надо делать УЗИ регионарных лимфоузлов еще (кроме живота).

А вот сканирование… странный выбор, т.к. кости – это последнее куда меланома дает метастазы (я вообще этого не понимаю – есть ПЭТ КТ, для чего делать КТ + УЗИ + Сцинтиграфию?).

Далее, вот если на Каширке будет ТРЕТИЙ результат, то рекомендую вам все же пересмотреть гистологию «у нас», в Израилях. Несете ее сюда www.assuta-moskva.ru  и ездить никуда не нужно.

И в принципе все. Если БСЛ не делаем, то в дальнейшем просто наблюдаемся.

Родинки , если они выглядят подозрительно, смотрим в дерматоскоп, а вообще лучше сразу удалить! Хоть 10!

Вадим.

Спасибо вам огромное за ответ! Вы даже не представляете как я ждала Вашего письма!

Благоприятный — мы очень рады! На Каширке сегодня подтвердили меланому, но самой бумаги с гистологией у нас ещё нет на руках.

Про сканирование поняла. Почему не направляют на ПЭТ КТ мне тоже не понятно… Ещё раз позвольте мне уточнить, так как мы «в диагнозе» всего лишь третий день, но уже прочитали многое в интернете. Вы бы на нашем месте сделали ПЭТ КТ вместо всех этих обследований? Больше ВООБЩЕ ничего не нужно, если там все будет нормально? Родинка была на бедре, сантиметров 10-15 вниз и правее от паха. На правой ноге. Про УЗИ лимфоузлов тоже ничего не сказали, про биопсию тоже. Стоит сделать УЗИ лимфооузлов? Это обследование тоже, наверное, в крупных онкобольницах делается?

И ещё, позвольте уточнить — Вы сейчас как обследуетесь? Делаете раз в год ПЭТ КТ?
Мы сейчас заберём гистологию с Каширки и, конечно, пойдём на приём к онкологу (куда — пока ещё не решили в Герцена или Блохина), все эти вопросы я задаю чтоб самой понимать немного больше. Значит, ПЭТ КТ и наверное узи лимфоузлов? А потом?

Доброе утро!

Давайте так, я очень послушный пациент и полностью исполнял (и исполняю) назначения врачей, правда в моем случае – это израильские врачи.

Что было у меня:

декабрь 2011 – ПЭТ КТ

Февраль 2012 – сентинель (эту процедуру вы исключаете)

Февраль 2013 – ПЭТ КТ

Февраль 2014 – ПЭТ КТ

Февраль 2015 – УЗИ регионарных лимфоузлов и брюшной полости

Март 2016 — УЗИ регионарных лимфоузлов и брюшной полости

Ну и естественно исключение солнца и ежегодные осмотры (полностью, вся тушка осматривается!).

Если вы делаете ПЭТ КТ, то УЗИ делать не нужно. Так же, ваш онколог может назначить УЗИ через каждые три месяца/пол года (вот как назначит, так и нужно делать).

Если ПЭТ КТ не сделаете, то обязательно УЗИ брюшка и паховых лимфоузлов. Т.к. скорее всего, сторожевые лимфоузлы будут в паху располагаться (хотя может быть и правая подмышка, так что тут УЗИ тоже не помешает).

Для консультации рекомендую господина Синельникова https://www.onconet.ru/forumdisplay.php?f=21  он тут онлайн консультирует и там адреса есть где принимает.

Вот как-то так.

Ещё раз вам большое человеческое спасибо! Даже спасибище!!!

С каждым днём у меня все больше уверенности, что у нас будет счастливая и долгая жизнь. Возможно, многодетная! Спасибо!!! Не болейте! Радуемся результатам вместе с вами!

К Синельникову идём на встречу лично, уже договорились на Каширке.

Тик… тик… тик…

Вадим, добрый день, позвольте я напишу Вам ещё раз. Забрали гистологию мужа из РОНЦ Блохина и она совсем иная, чем в центре Герцена. Другие цифры и появился 1 митоз (что это значит?) и злокачественный рост. Можно попросить вас посмотреть? К Синельникову идём завтра, но до этого дня нужно ещё дожить, учитывая, что все стало хуже… Пожалуйста, сравните. Сделали только КТ грудной клетки пока, нормально.

И снова здравствуйте!

Хуже не стало!

Дело в том, что мегапринципиальной разницы между 0,75 и 1,0 нет + в первом заключении написано «низкая митотическая активность», а во втором конкретизировано «1 митоз мм /кв», что так же является низкой митотической активностью. (для сравнения, я несколько дней назад, когда был на проверке, встречался с девушкой приехавшей на биопсию сторожевых лимфоузлов, дык вот у нее , если не ошибаюсь, 14 митозов на кв/мм)

Что такое митотический индекс /melanoma-2/melanoma-vse-o-bolezni/melanoma-zabolevanie-diagnostika-lechenie/#mitoz

Про злокачественный рост – см картинку. Т.е. от края разреза, до первой клетки меланомы 6 мм.  Вообще маловато и думается мне, что нужно расширить границы! Но это вы уже с онкологом обсудите!

Тут хочу кое что добавить: есть в РФ «онкологи-инноваторы», прости Господи, которые придерживаются мнения, что при инвазии в 1 мм пациент однозначно умрет в течении ближайших 5 лет. Это я так… к слову. прим. Дядя Вадик

Вадим, спасибо за столь быстрый ответ!

Понятно, значит существенной разницы нет и второй анализ более расширенный как бы… Но тем не менее, мы, конечно, дождёмся вердикта.

6 мм, конечно, настораживают. Может  быть ведь тоже погрешность в измерениях… Хоть мы и надеемся на обратное.

Получается это какая стадия? Уже не 1-я???

А мне как раз, второе больше нравится, т.к. оно более полное и точное.

Про 6 мм ВЫ НЕ ПОНЯЛИ! Это к «стадии» никакого отношения не имеет! У вас первая стадия. Я на рисунке изобразил «удаленный материал» и 6 мм это расстояние от края удаления до первых попадающихся клеток меланомы в коже (ну я непрофессиональным языком описываю конечно).

Т.е. тут просто надо еще раз иссечь более широко. Повторюсь – это вам доктор должен рассказать!

********************************

Ну вот, как-то так. Хочу отметить, что если бы диагноз оказался более «крутой» и девушка не озаботилась бы за пересмотром гистологии, то все могло закончится очень печально.

1. Думаете буду на Инвитро бочку катить? Нет, не буду. Сам сдавал у них много раз анализы, просто надо понимать одну вещь — анализ анализу рознь! И в случае с меланомой, да и наверное с другими видами онкологии, лучше обращаться в профильные учреждения.

2. Гистологию нужно перепроверять! Вот чтобы вам не говорили, чтобы не советовали — ошибки случаются ре-гу-ляр-но. И если в данном конкретном случае результаты больниц совпали, то это не значит, что так происходит всегда. Поверьте на слово.

3. Пару слов про консультации и тем более про онлайн (это к истории не относится, просто «навеяло»): прежде чем идти на консультацию к онкологу в частную клинику в Москве (а тем более на периферии!), или задавать вопросы онлайн , ознакомьтесь с его «послужным списком». Смотрел я тут сайты нескольких таких учреждений… в каждом имеется аж по нескольку супер-онко-мега-спецов. Да, молодые, красивые, в белых халатиках — вот только стаж, обычно, измеряется парой лет. Что вам может такой молодой красавЕц посоветовать, я даже не знаю. Откуда опыту взяться?

Пример (сегодняшний, кстати):

Мы с трудом выбили для мамы препарат зелбораф, она начала его принимать, но через неделю проявилась сильнейшая аллергическая реакция, значительно отекло всё лицо, по всему телу появилась сыпь, к этому всему присоединили см ь ещё зуд, лихорадка и проблемы со зрением. Местные врачи сказали отменить препарат из-за индивидуальной непереносимости и вернуть таблетки. Маме назначили антигистаминные препараты, ставят капельницы, более никакого лечения по их утверждению ей не назначить. Допускают назначение в дальнейшем декарбазина. На наши просьбы попробовать принимать зелбораф либо вместе с антигистаминными либо по иной схеме отвечают отказом.
Может быть Вы можете в связи с этим что-то посоветовать? Есть ли другие ингибиторы, доступны ли они для простых граждан? К кому можно обратиться за консультацией по зелбораф и преодолению его побочек?

ну и чего вам в этом случае посоветует «молодой человек в халатике», который Зелбораф то видел только на картинке?

Не болейте и имейте ввиду: «Спасение утопающих…..»

З.Ы Вот прошло уже 4 года как я сайтик свой веду, но каждый раз читая такие письма я просто поражаюсь нашим врачам. Ведь вы сами своим невниманием к пациентам, заставляете их лезть в интернет и искать ответы на вопросы! Неужели это непонятно? Почему я должен рисовать людям картинки и объяснять азы лечения меланомы? Не, я не против, но согласитесь — ЭТО НЕ НОРМАЛЬНО!

З.Ы. Вся переписка опубликована с полного согласия «правообладателя».

НО ЭТО ЕЩЕ НЕ ВСЕ

Вот очередной лабораторный перл из страны «ближнего зарубежья». Обратите пожалуйста внимание на выделенную цветом инвазию и сопоставьте это с вынесенным вердиктом. Из данного документа следует, что никакой разницы между 0,5 и 3,5 мм нет и все это относится к стадии Т1а. Хочу отметить, что все остальные лабораторные исследования были расписаны ОЧЕНЬ подробно — параметры крови, еще чего-то… куча цифр, а вот гражданин Бреслоу, как выясняется, вообще особой роли в постановке диагноза не играет (так, рядом пробегал).

И вот смотрит человек на ЭТО, а потом «лезет в интернет» и охреневает (я извиняюсь) от точности заключения! И главное то, что под этим документом пару месяцев назад подписалась целая врачебная комиссия ????

Теперь всё.

01.04.2016

«Пока верстался номер»

Вчера, пока я ваял пост, прилетело окончание истории:

Вадим, считаю необходимым вам рассказать о нашей поездке на Каширку к Синельникову.

Я, конечно, до сих пор под впечатлением от этого гнетущего места. Синельников сказал, что разреза достаточно. Что-то там объяснил про то, что кожа потом сморщивается со временем и т.д. (Сидя там в кабинете, умом я это понимаю, но пересказать не смогу). Сказал, что БСЛ может обсуждаться при данном размере, но в России её не делают. Интересно, почему?..  В общем, порекомендовал нам наблюдаться каждые три месяца. Сказал прогноз благоприятный. Поэтому оставаясь в России, мы и не сможем больше ничего сделать. Ну разве что сходить на консультацию к другому ведущему специалисту, послушать второе мнение, но не знаю, что нам это даст. В общем, сказал жить дальше и каждые три месяца обследоваться. Как-то так.

А вам спасибо большое за поддержку, разъяснения и просто большое человеческое спасибо!