Днк впч высокого онкогенного риска 58
Время чтения: 5 мин.
В настоящее время папилломавирусная инфекция (ПВИ) относится к числу наиболее распространенных в мире. Она становится причиной возникновения бородавок, папиллом, кондилом и некоторых злокачественных опухолей.
Среди папилломавирусов наиболее опасными являются ВПЧ высокого онкогенного риска, которые в 90-99% случаев ответственны за развитие рака шейки матки.
1. Папилломавирусы
Это неоднородная группа вирусов, которые имеют кольцевую ДНК. Все они делятся на роды и виды, также условно выделяют вирусы, предпочитающие «селиться» в ороговевающем эпителии (обычно они относятся к родам b, g), и те, которые находятся преимущественно на слизистых оболочках (род а). В свою очередь, род а делится на 2 большие подгруппы: низкого и высокого канцерогенного риска.
| Риск | Виды | Типы | Заболевания |
|---|---|---|---|
| Низкий | а1, а8, а10 | 81, 72, 61, 54, 44, 43, 42, 40, 11, 6 | Остроконечные кондиломы половых органов, папилломы |
| Высокий | а5, а6, а7, а9 | Точно: 82, 73, 68, 59, 58, 56, 52, 51, 45, 39, 35, 33, 31, 18, 16 Возможно: 66, 53, 26 | Предраковые заболевания, в том числе дисплазии высокой и средней степени тяжести, рак шейки матки, гортани, полового члена и так далее |
| Неустановленный | Остальные типы ВПЧ | ||
Таблица 1 – Неонкогенные и онкогенные типы ВПЧ
2. Какие болезни провоцируют онкогенные ВПЧ?
ВПЧ высокого онкогенного риска провоцируют возникновение предраковых состояний и онкозаболеваний, поэтому при их обнаружении пациент нуждается в тщательном обследовании и наблюдении.
| Пол | Рак | Доля лиц с папилломавирусной инфекцией |
|---|---|---|
| Мужчины | Полового члена | 40% |
| Женщины | Шейки матки | Почти 100% |
| Вульвы и влагалища | 40% | |
| Независимо от половой принадлежности | Заднего прохода | 90% |
| Гортани, ротовой полости | 10-15% |
Таблица 2 – Заболевания, вызванные высокоонкогенными ВПЧ у мужчин и женщин, согласно данным российского ФГУН « Центральный НИИ Эпидемиологии» Роспотребнадзора
2.1. У женщин
- 1Рак шейки матки по частоте встречаемости у молодых женщин занимает лидирующее положение наряду с раком молочной железы. В мире от него каждые 2 минуты умирает 1 женщина. При этом более 70% всех случаев болезни вызывают всего 2 типа вируса: 18 и 16.
- 2Рак влагалища и вульвы. Каждый час он регистрируется у 4-5 женщин. На долю папилломавирусов 18, 16 типов приходится больше половины случаев рака влагалища и выше трети – вульвы. Нужно отметить, что 6, 11 типы ВПЧ, традиционно считающиеся низкоонкогенными, «виновны» в возникновении каждого десятого случая этого онкозаболевания.
2.2. У мужчин
- 1Рак полового члена. Составляет лишь незначительную долю от всех онкологических заболеваний у мужчин – 0,5%. При этом 38% случаев также спровоцировано 16, 18 типами ВПЧ, а около 5% – 6 и 11. Однако существуют различия в статистике между странами.
- 2Другие заболевания. Инфекция может быть причиной злокачественных образований в лобковой области, мочевом пузыре и мочеиспускательном канале.
2.3. У обоих полов
- 1Рак ануса. Каждый час в мире диагностируется у 11 человек (в среднем), при этом типы 16 и 18 приводят к опухоли в 75% случаев. Наиболее часто регистрируется среди тех, кто практикует анальный секс.
- 2Рак других органов: гортани, носоглотки, глотки в 10-50% случаев также вызывается вирусом папилломы человека.
Таблица 3 – Опасность высокоонкогенных ВПЧ
3. Способы передачи
Основной путь заражения – половой. Чтобы произошло инфицирование, достаточно лишь контакта слизистых оболочек.
Другие, менее распространенные пути:
- 1при родах от матери к ребенку;
- 2через ссадины и царапины на коже, в том числе в общественных местах – спортзалах, банях, бассейнах, туалетах;
- 3самозаражение при бритье, эпиляции.
4. Особенности инфекции
После попадания вируса в организм сценарий может быть следующим:
- 1Полное самоизлечение в течение двух лет без использования каких-либо медикаментов.
- 2Скрытое, латентное течение, когда видимые клинические проявления инфекции отсутствуют. Вирус остается в организме, так как иммунная система не в состоянии его полностью уничтожить.
- 3Прогрессирование инфекции. Активация вируса приводит к возникновению онкологии или предраковых состояний. Как показывает практика, для этого он должен находиться в организме не менее 5 лет.
Факторы, провоцирующие прогрессирование:
- 1курение;
- 2длительный прием препаратов, подавляющих иммунную систему (иммунодепрессантов);
- 3ранний дебют половой жизни;
- 4большое количество партнеров и их частая смена;
- 5иммунодефициты (в том числе и ВИЧ);
- 6длительное использование оральных контрацептивов.
По характеру течения инфекция может быть:
- 1клинически выраженной – есть классические признаки рака или дисплазии шейки матки, папилломы и другие;
- 2субклинической – присутствуют минимальные изменения в инфицированных тканях, например, кондиломы, дисплазии легкой степени;
- 3бессимптомной (латентной) – ДНК возбудителя можно обнаружить только путем ПЦР и ДНК-гибридизации.
5. Диагностика
Существует несколько методов диагностики – клинический, цитологический, кольпоскопический, гистологический, молекулярно-биологический.
5.1. Клинический метод
Включает врачебный осмотр и собеседование, позволяет установить диагноз при наличии классических симптомов инфекции, например, остроконечных кондилом. Полученные данные помогают доктору сориентироваться в необходимости дополнительного обследования.
5.2. Мазки на цитологию
Взятый со слизистых оболочек мазок наносится на предметное стекло, окрашивается по Папаниколау, Романовскому–Гимза, а затем исследуется под микроскопом. Помогает обнаружить морфологически измененные клетки.
Чтобы не пропустить патологию, рекомендуется проходить медосмотр ежегодно.
5.3. Кольпоскопия
Это исследование шейки матки с помощью оптического или цифрового кольпоскопа, который позволяет детально рассмотреть слизистую оболочку с близкого расстояния и выявить существующие изменения.
Кольпоскопия может проводиться с использованием различных веществ, облегчающих диагностику, – уксусной кислоты, раствора Люголя, калия, флюорохромов и так далее.
5.4. Гистологическое исследование
Для исследования необходим фрагмент измененной ткани (например, полученный в результате биопсии), который изучают под микроскопом, выявляя типичные изменения в клетках.
К сожалению, этот анализ не дает стопроцентной гарантии относительно наличия в организме онкогенного типа вируса. Описанные 4 метода позволяют установить характер и стадию уже имеющихся изменений.
5.5. Молекулярно-биологический метод
Обычно используют метод ПЦР (полимеразной цепной реакции), реже – ДНК-гибридизацию. Они дают однозначный ответ: присутствует ли в доставленном материале ДНК онкогенного вируса папилломы человека. ПЦР хорошо выявляет конкретный тип вируса, но не дает представление о стадии заболевания.
6. Скрининг и динамическое наблюдение
В связи с особенностями течения инфекции, возможностью самоизлечения, ВОЗ рекомендованы следующие варианты профилактического скрининга:
- 1Мазок на цитологию + соскоб на ПЦР (определение ДНК ВПЧ). Такой метод позволяет диагностировать предраковые состояния шейки матки с точностью 96-99%. При отрицательном результате обследование достаточно проходить 1 раз в 5-7 лет.
- 2При ДНК положительном результате скрининг проводится 1 раз в 3-5 лет.
- 3При выявленных предраковых состояниях показано углубленное обследование, включающее гистологическое исследование.
В мировой практике ПЦР вместе с цитологией используются для скрининга у женщин с 30 лет, а также при сомнительных результатах РАР-теста.
| Результат | Что делать? |
|---|---|
| Отрицательный | Рутинный скрининг через 5-7 лет |
| Положительный | Цитология по Папаниколау, кольпоскопия, биопсия, ежегодное наблюдение, лечение |
Таблица 4 – Тестирование на ДНК ВПЧ очень высокого риска
Лечение предусматривает удаление кондилом, очага дисплазии хирургическим путем. Другие способы – прижигание жидким азотом, удаление радиоволновым методом, электрокоагуляция. Местно могут использоваться интерфероны и цитостатики.
Особенности последующего наблюдения при выявленной дисплазии умеренной и высокой степени:
- 1Лечение хирургическим/нехирургическим путем.
- 2Через 6 месяцев – мазок на цитологию и ПЦР-ВПЧ:
- двойной отрицательный результат – рутинный скрининг через 5-7 лет,
- хотя бы один тест положительный – кольпоскопия, лечение, последующее обследование на ВПЧ через 6 месяцев.
При обследовании на папилломавирусы используют тесты, отличающиеся высокой специфичностью и чувствительностью, которые выявляют не менее 10-14 их разновидностей: в обязательном порядке должны присутствовать маркеры 16, 18, а также некоторых других часто встречающихся типов у женщин (51, 31 и др.).
Прогноз при своевременном выявлении инфекции и последующем наблюдении в большинстве случаев благоприятный.
7. Вакцинация
В настоящее время существуют 3 профилактические вакцины, которые предотвращают возникновение рака шейки матки – Церварикс, Гардасил и Гардасил 9.
Последняя способна снизить вероятность развития рака на 70%, а образование остроконечных кондилом – на 90% в связи с тем, что в ее состав входят антигены 16, 18, а также 6, 11 типов.
Вакцины лучше всего использовать в молодом возрасте (от 9 до 26 лет) при условии, что заражения данными вирусами еще не произошло.
Согласно рекомендациям ВОЗ, наиболее благоприятным периодом для вакцинации девочек является возраст 9-13 лет. Мальчики и молодые мужчины также могут получать вакцину Гардасил, что существенно снижает риск появления у них остроконечных кондилом, рака ануса и полового члена.
Источник
Папилломавирус человека (ВПЧ), Human papillomavirus (HPV) принадлежит к семейству паповавирусов (Papovaviridae), роду папилломавирусов. Это ДНК-содержащий мелкий вирус, термостабильный. Является самой распространенной инфекцией, передающейся половым путем: по некоторым данным, в молодом возрасте отмечается инфицирование до 80% населения. Вирус проявляет тропность к эпителию кожи, слизистых оболочек гениталий и других органов (гортань, ротовая полость, слизистая конъюнктивы).
Основной путь передачи — половые контакты, включая анальный, оральный секс, к сожалению, использование презервативов не защищает от инфицирования данным вирусом. Возможна передача при тесном контакте кожи, слизистых оболочек с инфицированными областями. Важным фактором инфицирования новорожденного с последующим развитием респираторного папилломатоза гортани является инфицирование при прохождении по половым путям во время родоразрешения. На сегодняшний день известно более 100 видов вируса папилломы человека (ВПЧ) и из них более 40 могут вызвать поражение аногенитального тракта (половые органы и задний проход) мужчин и женщин и появление остроконечных кондилом. Папилломавирусы можно разделить на 3 основные группы:
неонкогенные ВПЧ (1, 2, 3, 5 генотипы);
низкого канцерогенного риска (НКР) ВПЧ (6, 11, 42, 43, 44 генотипы);
высокого канцерогенного риска (ВКР) ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68 генотипы).
ВПЧ низкого канцерогенного риска (ВПЧ НКР): группа вирусов, которая приводит к доброкачественным поражениям, представлена 5 генотипами, но основными являются 6 и 11, которые составляют до 90% всех случаев инфицирования данными вирусами. Наиболее частые клинические проявление ВПЧ НКР- это остроконечные кондиломы (Condylomata acuminata). Также выделяют еще разновидности остроконечных кондилом: кератотические бородавки с локализацией на сухой коже, папулезные бородавки с локализацией на полностью ороговевшем эпителии, гигантская кондилома Бушке-Левенштейна (встречающаяся у больных сниженным клеточным иммунитетом или при беременности). Эндоуретральные кондиломы локализуются в уретре, часто сочетаются с обычными кондиломами и встречаются преимущественно у мужчин. Кондиломы шейки матки часто сочетаются с генитальными кондиломами: экзофитные кондиломы, эндофитные (плоские).
ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР): группа типов высокого канцерогенного риска представлена 15 генотипами, наиболее распространенными из которых являются десять: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 58, 59. При этом на долю 16 и 18 типов приходится 70% всех случаев инфицирования, и именно данные типы характеризуются высоким канцерогенным потенциалом, в отношении 18 генотипа наблюдается высокая частота выявления при аденокарциномах. На сегодняшний день доказана роль ВПЧ в развитии рака шейки матки, большей доли рака заднего прохода (около 90% случаев), около 40% всех случаев рака влагалища, вульвы, полового члена, 10–15% случаев рака ротовой полости и гортани.
Вирусная ДНК способна персистировать в клетке в двух формах: эписомальной (продуктивная стадия) и интегрированной (интегрированная стадия). На эписомальной стадии происходит усиленная продукция новых вирусов, что способствует вовлечению в патологический процесс новых клеток, однако клетки не теряют контроль над процессами апоптоза и эта стадия характеризуется доброкачественными изменениями со стороны эпителия. Интегрированная стадия — это стадия, когда вирус встраивается в геном клетки и приводит к суперэкспрессии онкобелков Е6, Е7, ассоциируется с предраковыми изменениями и требует соответствующей тактики лечения пациента.
Инфекция, вызываемая вирусом папилломы человека, имеет ряд важных особенностей, без учета которых использование ВПЧ-тестирования сопряжено с рядом трудностей в трактовке результатов.
С одной стороны:
ВПЧ является самой распространенной ИППП (до 80% лиц молодого возраста инфицированы данным вирусом);
при инфицировании большинство женщин (около 80%) излечиваются от ВПЧ в течение 9–15 месяцев от момента заражения без проведения лечебных процедур (т. е., при повторении теста на генотипирование через год возможно исчезновение выявленного ранее генотипа ВПЧ или изменение спектра генотипов). С возрастом способность к самоэлиминации значительно снижается;
инфицирование ВПЧ и заболевание — НЕ СИНОНИМЫ! Инфекция приводит к развитию предрака у малой части инфицированных женщин (около 0,5%);
от заражения до развития предрака и РШМ, в среднем, проходит 10–20 лет. С возрастом способность к элиминации вируса снижается, соответственно, повышается риск развития предрака и рака;
отсутствуют эффективные методы лечения на стадии латентной инфекции (нет изменений в цитологической и/или кольпоскопической картине, но выявляется вирус).
С другой стороны:
ВПЧ является основной причиной рака шейки матки. Инфицированные женщины имеют в 300 раз более высокий риск развития рака. Разработаны не только методы вторичной профилактики (цервикальный скрининг для выявления предраковых стадий), но и первичной — вакцинация девочек и мальчиков в возрасте 9–12 лет;
инфекция коварна и довольно часто не вызывает никаких жалоб у пациента и не выявляется при осмотре до перехода в стадию инвазивного рака;
клинические проявления папилломавирусной инфекции высокого риска могут маскироваться другими заболеваниями урогенитального тракта, что не позволяет вовремя выявить их с использованием традиционных методов.
Из перечисленных особенностей папилломавирусной инфекции следует, что:
1. Положительный результат тестирования на наличие вируса должен трактоваться как:
принадлежность пациента к группе высокого риска по развитию рака шейки матки;
потребность в дополнительных тщательных диагностических процедурах для выяснения текущей стадии инфекции, исключения тяжелой дисплазии и рака шейки матки;
необходимость в наблюдении за инфекцией (персистенцией) при отсутствии клинических или субклинических проявлений.
2. Отрицательный результат тестирования трактуется как отсутствие риска развития тяжелой дисплазии и рака.
Лабораторная диагностика. Диагностика ВПЧ инфицирования определяется клиническими проявлениями и клиническими задачами прогноза риска развития ВПЧ-ассоциированных злокачественных новообразований.
Лабораторные методы диагностики ВПЧ инфекции:
прямые методы: оценка наличия койлоцитов в цитологических мазках (низкая диагностическая чувствительность); выявление наличия маркеров пролиферации р16/ki 67; молекулярные методы (ПЦР анализ), которые проводятся в формате качественного и количественного тестирования с возможностью генотипирования, определение генотипов НКР и ВКР ВПЧ;
серологические методы не используются для диагностики ВПЧ инфекции.
Стратегии использования ВПЧ-тестов в диагностике предрака и рака шейки матки:
входит в комплекс цервикального скрининга: в качестве теста сортировки патологических ПАП тестов у женщин до 30 лет; тест совместно с цитологическим исследованием для всех женщин старше 30 лет. В данном случае наличие инфицирования ВПЧ (особенно, 16 и 18 генотипом, с высокой вирусной нагрузкой) позволяет прогнозировать высокий риск наличия или развития РШМ, что определяет необходимость дополнительных обследований. В случае отрицательных результатов ВПЧ тестирования, периодичность скрининга может быть увеличена до 3–5 лет (в разных странах действуют различные рекомендации) при условии отсутствия изменений в цитологическом исследовании;
рекомендован в некоторых странах как тест первичного скрининга на РШМ у женщин старше 30 лет;
контроль эффективности лечения дисплазий (первое исследование проводится через 6 месяцев после лечения совместно с ПАП тестом). При этом в случае получения положительных результатов ВПЧ теста и нормальной цитологии, необходимо дополнительное обследование, т. к. риск наличия или развития патологии высокий.
Различные методы молекулярной диагностики (ПЦР анализа) позволяют решить различные диагностические задачи:
качественный формат позволяет выявить наличие инфицирования, однако не позволяет оценить клинически значимые количества вируса, которые ассоциируются с высоким риском наличия предраковых поражений;
количественный формат позволяет выявить вирус, определить вирусную нагрузку. Это позволяет оценить не только степень риска, но и возможное уже наличие предраковых изменений, т. к. высокая вирусная нагрузка ассоциируется с реализацией онкогенного потенциала вируса. При правильном и стандартизированном заборе клинического материала вирусная нагрузка менее 105 геномных эквивалентов (ГЭ) ВПЧ ВКР в соскобе (Josefsson et al, 2000; van Duin et al, 2002; Dalstein et al, 2003; Snijders et al, 2003; Moberg et al, 2004, 2005) или 103 ГЭ приходящихся на 100 тыс. клеток человека считается клинически малозначимой, так как практически не встречается при тяжелой дисплазии и РШМ, а также ассоциирована с минимальным риском их развития. Напротив, количество вируса более 105 ГЭ, приходящихся на 100 тыс. клеток при установленном факте персистентного течения инфекции (ВПЧ выявляется более 1 года), обозначается как повышенная нагрузка ВПЧ и ассоциировано с повышенным риском развития тяжелой дисплазии и чаще встречается при РШМ. Наконец, определенной информацией обладает мониторинг вирусной нагрузки. Так, считается, что снижение количества ДНК ВПЧ более чем на 1 lg может являться маркером транзиторной инфекции. Рост вирусной нагрузки через 3, 6 и 9 мес. после проведенного лечения свидетельствует о возможности рецидива.
Генотипирование ВПЧ дает дополнительные возможности определения прогноза течения заболевания. Необходимость генотипирования может быть оправдана, т. к.:
выявление нескольких генотипов вируса ассоциировано с менее благоприятным прогнозом течения заболевания и более высоким риском персистенции;
степень онкогенности различных генотипов высокого риска не одинакова. Наибольшей онкогенностью обладают 16 и 18 типы ВПЧ, существуют рекомендации по проведению определения этих двух генотипов вируса после теста на широкий спектр типов с целью более агрессивной тактики ведения пациентов: при выявлении 16 и 18 генотипов рекомендуется сразу проводить кольпоскопическое обследование, при выявлении других типов высокого риска — сначала проводить цитологию, и только при положительном результате цитологии проводить кольпоскопию;
проведение генотипирования позволяет отличить реинфицирование от персистирования инфекции при повторном визите пациента. Получать подобную информацию тем более важно, так как опасность представляет именно хроническая персистентная форма инфекции, недавнее же инфицирование, наиболее вероятно, спонтанно излечивается. О реинфицировании говорит изменение спектра генотипов, о персистирующей инфекции — сохранение генотипа вируса через год после первого тестирования; повторное инфицирование тем же генотипом вируса после самостоятельного излечения практически невозможно.
Источник
